[发明专利]一种卢美哌隆的制备方法及其中间体有效
| 申请号： | 202011124359.1 | 申请日： | 2020-10-20 |
| 公开（公告）号： | CN112062767B | 公开（公告）日： | 2022-03-11 |
| 发明（设计）人： | 郑旭春;张一平;吴怡华 | 申请（专利权）人： | 杭州科巢生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/16 | 分类号： | C07D471/16;C07D471/04 |
| 代理公司： | 杭州云睿专利代理事务所(普通合伙) 33254 | 代理人： | 张骁敏 |
| 地址： | 311121 浙江省杭州*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 卢美哌隆 制备 方法 及其 中间体 | ||
1.卢美哌隆新中间体化合物，其特征在于如下结构式：
2.一种卢美哌隆的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物7和化合物8在溶剂中利用还原胺化反应得到化合物9；
(2)将化合物9和4-氟苯基溴化镁在溶剂中经加成反应得到卢美哌隆化合物10；
3.根据权利要求2所述的卢美哌隆的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的还原胺化反应中，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠；添加剂选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸；溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为0～60℃；所述步骤(2)的反应中，溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或三氟甲苯；反应温度为-30～60℃。
4.一种卢美哌隆的制备方法，其特征在于以6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物1为起始原料，先利用不对称氢化反应或经烯烃还原酶催化还原反应得到手性中间体并利用有机酸成盐进一步纯化得到化合物2，再经Boc保护得到化合物3，然后化合物3先与2-氯-N-甲基乙酰胺得到化合物4，接着先通过分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；化合物5利用硼烷还原得到化合物6，然后脱Boc保护并成盐得到美哌隆关键中间体化合物7，或一锅法还原脱保护然后成盐得到中间体化合物7；利用中间体化合物7与化合物8通过还原胺化缩合得到化合物9，最后与4-氟苯基格氏试剂反应得到卢美哌隆产品化合物10，反应路线如下所示：
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