[发明专利]阿维巴坦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿维巴坦中间体的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：混合具有式2所示结构的化合物、手性催化剂、酸和溶剂，搅拌，制备具有式1所示结构的化合物；所述手性催化剂具有式(I)所示的结构。该方法收率、纯度和手性纯度均较高，且对环境友善。

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，特别是涉及阿维巴坦中间体的制备方法。

背景技术

阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,结构式如下：

阿维巴坦是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。其作用机理为：

β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合的速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。

合成阿维巴坦的关键中间体结构式如下：

已有文献报道，通过构建3号位的手性中心，并用大量氨水或液氨进行氨解，从而制备上述关键中间体。该方法不仅收率低，而且，对环境十分不友好。

发明内容

基于此，本发明提供一种阿维巴坦中间体的制备方法，收率、纯度和手性纯度均较高，且对环境友善。

具体技术方案为：

一种阿维巴坦中间体的制备方法，包括以下步骤：

混合具有式2所示结构的化合物、手性催化剂、酸和溶剂，搅拌，制备具有式1所示结构的化合物；

所述手性催化剂具有式(I)所示的结构：

所述R选自氢原子、具有1-20个碳原子的直链烷基、具有3-20个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代的苯基。

在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-2)。

在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和手性催化剂的摩尔比为1:(1-1.5)。

在一个优选的实施方式中，所述具有式2所示结构的化合物和酸的摩尔比为1:(0.1-0.5)。

在一个优选的实施方式中，所述酸为质子酸。

在一个优选的实施方式中，所述质子酸选自三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或几种。

在一个优选的实施方式中，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。

在一个优选的实施方式中，所述R选自氢原子、具有1-6个碳原子数的直链烷基、具有3-8个碳原子数的支链烷基。

在一个优选的实施方式中，所述R选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。

在一个优选的实施方式中，所述搅拌的时间为24h±4h。

在一个优选的实施方式中，所述搅拌的温度为30℃±5℃。

在一个优选的实施方式中，所述搅拌结束后，还包括对产物进行过滤、浓缩、精制的步骤。

与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：