[发明专利]一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺

说明书

本发明提供了一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，首先按投料比例依次将溶剂、氢化可的松、琥珀酸酐、催化剂投入到反应釜中，并对反应体系进行加热升温，同时开启搅拌，然后保温，充分反应后，再降温加纯化水，晶体析出，离心过滤，最后产物真空干燥。本发明通过溶剂、催化剂选择和配比优化，采用单一溶剂，反应选择性高，几乎定量完成，收率达到98～99％，杂质含量远低于BP2013(英国药典2013年版)的限度。

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺。

背景技术

氢化可的松半琥珀酸酯是氢化可的松的酯化物，属于肾上腺糖皮质激素药，具有抗炎、抗休克及抗过敏的作用。临床上主要用于肾上腺糖皮质功能不足，变态反应性疾病如急性支气管哮喘、支气管炎，以及急性眼炎等，也用于某些严重感染所致的高热，与氢化可的松相比，其半衰期更长，疗效作用时间更持久。另外氢化可的松半琥珀酸酯除了供应临床应用外，还可以用于制备临床用水溶性皮质激素氢化可的松琥珀酸钠，因此成功合成氢化可的松半琥珀酸酯并且提高它的产量即显得尤为重要。现有的几种合成工艺方案：一是采用吡啶为溶剂兼催化剂，加稀盐酸析出晶体；二是采用四氢呋喃、乙酸乙酯和吡啶混合溶剂，以二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，加稀盐酸析出晶体；三是采用丙酮、三乙胺为溶剂和催化剂；四是采用水溶性有机溶剂，DMAP或吡啶为催化剂，加大量溶剂稀释析出晶体。

现有的几种合成工艺存在的缺陷：一是大量使用吡啶毒性较大；二是使用混合溶剂，不利于溶剂回收，成本较高；三是三乙胺催化反应活性、选择性不高，杂质较高；四是配料中琥珀酸酐和反应溶剂用量偏大，需要加入大量的水稀释，才能析出产品，同时需要结晶设备容积过大，废水排放量也较大，而且成品氢化可的松半琥珀酸酯的收率不高。因此开发一种环境友好，反应选择性高，收率高的合成工艺很有必要。

发明内容

本发明提供了一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，本发明通过工艺优化，提高了产品质量，简化了工艺设备，减少废物排放，降低了产品成本，大大提高了产品收率。

本发明采用的技术方案如下：

一种氢化可的松半琥珀酸酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

⑴按投料比例依次将溶剂、氢化可的松、琥珀酸酐、催化剂投入到反应釜中，并对反应体系进行加热升温，同时开启搅拌；

⑵将反应体系温度升高至40～60℃时，开始保温3～8小时；

⑶当保温结束后，开始对反应体系进行降温，当温度降至35-42℃时，开始向反应体系中缓缓加纯化水，继续降温至10℃以下，开始保温1～2小时；

⑷保温结束后开始离心过滤，得到固体物质；

⑸将步骤(4)过滤得到的固体物质进行真空干燥，得氢化可的松半琥珀酸酯。

优选地，步骤(1)所述的投料比例为氢化可的松：琥珀酸酐：催化剂：溶剂：水＝1：(0.30～0.35)：(0.02～0.08)：(1～2)：(1～3)。

优选地，步骤(1)所述的催化剂为二甲氨基吡啶DMAP或吡啶。

优选地，步骤(1)所述的溶剂为二甲基甲酰胺DMF或二甲基乙酰胺DMAC。

优选地，所述步骤(5)真空干燥时，要求真空度大于0.09MPa。

优选地，步骤(1)所述氢化可的松和琥珀酸酐的质量比为1：0.28～0.33。

优选地，步骤(1)所述氢化可的松和催化剂的质量比为1：0.03～0.06。

优选地，所述步骤(5)真空干燥时，干燥温度为95-115℃。

优选地，所述步骤(5)真空干燥时，干燥时间为5-8小时。