[发明专利]一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法，本发明鉴别出了该化合物的结构特征，具有抗破骨细胞活性和治疗骨质疏松疾病的潜力，本发明采用的合成方法反应温和，不涉及特殊试剂，不涉及高温反应，效率较高，安全性好。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症是以骨组织微结构破坏、退化和低骨量为特征，导致骨质的脆性增加，进而导致易发生骨折的一种全身代谢性骨骼系统疾病。在临床上，主要表现为腰背疼痛、关节畸形、易发生骨折等，严重影响患者的身体健康及生活质量。破骨细胞异常活跃导致骨质流失是造成该病的主要原因之一。

目前的药物治疗中，二膦酸盐(bisphosphonates) 因其具有强有力的破骨细胞抑制作用，在临床上被广泛使用。它是一种人工合成的焦磷酸类似物，现阶段已发展出三代二膦酸盐，第三代二膦酸盐的特征是官能团具有五元环的含氮杂环，药效远远大于第二代和第一代二膦酸盐，可静脉或口服给药。但是由于其存在用药后的诸如恶心，呕吐等副作用，还有待改进。

硒元素作为生物体中必不可少的微量元素之一，除了维持正常的生理功能外，还在免疫功能调节，心血管疾病预防等方面起着重要作用。近来，含硒化合物越来越受到人们的关注，硒唑类结构的化合物在清除自由基和抗氧化方面已有相关报道。CN105924470B 报道了含硒二膦酸具有抑制破骨细胞活性的能力，但其化合物中二膦酸部分与硒唑部分的连接为烷基，硒唑环上也缺少良好的脂溶性基团，不利于破骨细胞内吞，且合成步骤中合成温度较高，不利于反应的安全。

发明内容

鉴于上述分析，本发明的目的在于设计新型的硒唑二膦酸化合物，并提供了一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法。新型硒唑二膦酸化合物将具有抑制破骨细胞活性的二膦酸部分与具有清除自由基能力的硒唑部分使用酰胺键连接，硒唑部分含芳基或杂芳基。

为达到上述目的，本发明采用的第一个技术方案为：

一种硒唑二膦酸化合物，具有式A结构：

式中R₁为；

式中R₂为H、Br或OCH₃。

本发明采用的第二个技术方案为：

提供一种硒唑二膦酸化合物的制备方法，及化合物式A的合成方法，首先通过反应式（S1）合成式C，再通过反应式（S2）合成式A化合物：

反应式（S1）

反应式（S2）

具体方法包含：

通过反应式（S1），合成化合物式C。将硒脲和2-溴苯乙酮及其衍生物（式B）用醇溶解，将氟化钠用水溶解后，加入至上述醇溶液中，在室温下混合搅拌，再加入水，过滤，收集固体，干燥，得到硒唑衍生物式C。

进一步的，所述硒脲与化合物式B的摩尔比为1:1~1:1.3；硒脲与氟化钠的摩尔比为1：0.5~1:0.8；搅拌时间为3min~20min。

进一步的，所述醇可以为甲醇，乙醇，异丙醇。

通过反应式（S2），合成化合物式H1。将氢化钠与二甲基甲酰胺混合成混悬液，再加入亚甲基二膦酸四乙酯，室温下搅拌。再加入溴乙酸叔丁酯，搅拌1h。向反应液加入NH₄Cl饱和溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸除溶剂得式H1。

进一步的，所述溴乙酸叔丁酯与亚甲基二膦酸四乙酯的摩尔比为1:0.9~1:1.1。