[发明专利]一种盐酸多塞平的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸多塞平的合成方法，它是N,N‑二甲基‑3‑氯丙胺为起始原料，先进行格氏反应，然后将反应产物先与6,11‑二氢二苯并[b,e]氧杂卓‑11‑酮进行加成反应，再依次进行消去反应和成盐反应合成最终产物。本发明经四步合成即可得到高纯度的盐酸多塞平，而且该方法无需经过取代反应，制得的产物收率较高。与现有合成工艺相比，本发明具有合成步骤少，工艺简单，生产周期短、成本低等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及盐酸多塞平的合成方法。

背景技术

盐酸多塞平(Doxepin Hydrochloride)，又名多虑平，化学名是N,N-二甲基-3-二苯并[b,e]-庚英-11(6H)亚基-1-丙胺盐酸盐，有顺、反两种异构体，化学文摘号(CAS)：1229-29-4；(E)-isomer[4698-39-9]，(Z)-isomer[25127-31-5]。结构式如下：

盐酸多塞平是用于治疗抑郁症及焦虑神经症用药，是一种常用的三环类抗抑郁药，为非选择性单胺摄取抑制剂，可通过抑制去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)再摄取而增加突触间隙的浓度，临床上主要用于治疗抑郁症、抑郁性神经症及精神分裂症的抑郁状态。

CN105085465A公开了一种合成盐酸多塞平的方法。该方法以6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-11-酮为原料，将其先与3-氯丙烷基叔丁基醚进行亲核加成反应，得到羟基类化合物，然后再依次经过消除反应、卤代和二甲胺取代两次亲核取代反应，最后与盐酸成盐得到盐酸多塞平。由于该方法进行了两次取代反应，且亲核加成反应的效率偏低，导致产物收率仅约50％，而且工艺相当繁琐，具有一定危险性，成本偏高。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸多塞平的合成方法，该方法经格氏反应、加成反应、消去反应和成盐反应四步合成即可得到高纯度的盐酸多塞平，而且该方法无需经过取代反应，制得的产物收率较高。

上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种盐酸多塞平的合成方法，包括以下步骤：

1)将N,N-二甲基-3-氯丙胺与镁进行格氏反应，得到中间体1：

2)将中间体1与6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-11-酮进行加成反应，得到中间体2；

3)将中间体2在HCl水溶液中进行消去反应，得到中间体3；

4)将中间体3与HCl反应，得到盐酸多塞平，

优选地，步骤1)的格氏反应是在四氢呋喃与甲苯混合溶剂中进行，反应时加入碘甲烷和碘作为引发剂。该反应溶剂和引发剂能使格氏反应顺利引发和进行，并能提高产物的纯度和收率。

进一步优选地，以镁的当量为1计，所述碘甲烷当量为0.05～0.2，所述碘粉当量为0.001～0.01。

进一步优选地，所述格氏反应的温度为45～55℃，反应时间1～2小时。

优选地，步骤2)的加成反应中，中间体1与6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-11-酮的当量比为1.3～1.5：1，过量的中间体1能提高产物收率。

优选地，所述加成反应的溶剂为甲苯，反应的温度为40～50℃，反应时间1～2小时。

优选地，步骤3)中所述HCl水溶液的质量浓度为6～10％。

优选地，所述消去反应的温度为65～85℃，反应时间4～8小时。