[发明专利]一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种乐伐替尼衍生物关键中间体7‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑6‑甲腈的合成方法，具有合成步骤简单、反应时间短、反应条件温和、易于纯化、收率高且成本低的优点，具有良好的工业化生产前景。

技术领域

本发明属于合成技术领域，具体涉及一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法。

背景技术

乐伐替尼(Lenvatinib)是一种口服的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可适用于甲状腺癌、肾癌、神经胶质瘤、肝癌、卵巢癌等实体瘤的临床治疗。不过，高血压是服用乐伐替尼治疗癌症疾病的主要副作用之一，美国专利US10550086公开了一种乐伐替尼的衍生物，该衍生物具有硝酸酯基团，因此在体内产生具有血管舒张作用的一氧化氮(NO)，因此可以预期实现更高浓度的Lenvatinib成分到达癌细胞和血管内皮细胞上存在的靶分子，同时，还可以抑制高血压的副作用。在该乐伐替尼衍生物的合成过程中，7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈是一种关键的中间体，公开的合成路线如下，即是以2-氯-4-氨基苯甲腈为起始物料经过取代、加成、关环后得到。

此外，专利CN101029022A公开了与上述路线相同的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成方法的具体反应条件和合成结果。

总的来说，目前已有的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成路线步骤繁琐，条件苛刻，需高温条件下关环，且产率不高，不利于工业化生产。

因此，提供一种合成步骤简单、反应时间短、反应条件温和、易于纯化、收率高且成本低的适合工业化放大生产的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成方法具有重要意义。

发明内容

针对乐伐替尼衍生物关键中间体7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成过程中存在的问题，本发明提供了一种7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈的合成方法。

本发明提供了一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)式I所示化合物在胺化剂的作用下氨解得到式II所示化合物；

(2)将步骤(1)得到的式II所示化合物在脱水剂作用下脱水得到式III所示乐伐替尼衍生物关键中间体。

反应路线如下：

其中，R为C_1～5烷基，优选地，R为甲基。

进一步地，上述胺化剂选自液氨、氨水、尿素、铵盐和有机胺，优选为氨水；所述脱水剂选自三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、氯化亚砜、三聚氯氰、五氧化二磷或三光气，优选为氯化亚砜。

进一步地，上述步骤(1)为：式I所示化合物和胺化剂在水溶液中于60～80℃反应1.5～2.5h得粗产物溶液，优选地，为70℃反应2h得粗产物溶液。

更进一步地，上述步骤(1)还包括以下后处理步骤：将所述粗产物溶液降至室温，过滤，洗涤滤饼，烘干。

进一步地，上述步骤(2)的反应条件为：式II所示化合物和脱水剂溶于有机溶剂中，在50～70℃反应2～6h得到反应液，优选地，为60℃反应3～5h得到反应液。

更进一步地，上述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。

更进一步地，上述式II所示化合物和脱水剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(2～2.5)；和/或，式II所示化合物和有机溶剂的质量体积比为1:(5～15)，优选为1:(6～10)，更优选为1:8。