[发明专利]一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)式I所示化合物在胺化剂的作用下氨解得到式II所示化合物；

(2)将步骤(1)得到的式II所示化合物在脱水剂作用下脱水得到式III所示乐伐替尼衍生物关键中间体；

反应路线如下：

其中，R为C_1～5烷基，优选地，R为甲基。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述胺化剂选自液氨、氨水、尿素、铵盐和有机胺，优选为氨水；所述脱水剂选自三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、氯化亚砜、三聚氯氰、五氧化二磷或三光气，优选为氯化亚砜。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)为：式I所示化合物和胺化剂在水溶液中于60～80℃反应1.5～2.5h得粗产物溶液，优选地，为70℃反应2h得粗产物溶液。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)还包括以下后处理步骤：将所述粗产物溶液降至室温，过滤，洗涤滤饼，烘干。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应条件为：式II所示化合物和脱水剂溶于有机溶剂中，在50～70℃反应2～6h得到反应液，优选地，为60℃反应3～5h得到反应液。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。

7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述式II所示化合物和脱水剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(2～2.5)；和/或，式II所示化合物和有机溶剂的质量体积比为1:(5～15)，优选为1:(6～10)，更优选为1:8。

8.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括如下后处理步骤：(a)所述反应液进行淬灭反应得到产物溶液；(b)将步骤(a)得到的产物溶液进行纯化处理。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)的所述淬灭反应的方法是将反应液缓慢倒入冰水中。

10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述纯化处理的方法是将产物溶液过滤得滤饼，洗涤滤饼后向滤饼中加入纯化溶剂，加热回流，降至室温，过滤，烘干滤饼；所述纯化溶剂选自：甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、二氯甲烷、正庚烷、正己烷，优选为甲基叔丁基醚；所述加热回流的条件为50～60℃下加热回流0.5～1.5h，优选地，为55℃加热回流1h。