[发明专利]放射性碘标记的三苯基膦类衍生物、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种放射性碘标记的三苯基膦衍生物及制备方法和应用。所述制备方法以[*I]NaI为起始放射性核素原料，以三苯基膦芳基硼酸衍生物为标记前体，以Cu₂O为催化剂，以1,10‑菲罗啉为辅助催化剂配体，在乙腈/水混合溶剂中，于室温，在大气条件下反应，得到标记产物。该制备方法具有快速、高效的优点，便于商业化推广。该类放射性碘标记的三苯基膦衍生物具有放射化学纯度高、稳定性好的优点，其在心肌和肿瘤中的摄取与线粒体膜电位相关，具有较好的心肌初始摄取和滞留，可作为新型心肌显像剂或肿瘤线粒体膜电位探针应用。

技术领域

本发明涉及放射性碘标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一类放射性碘标记的三苯基膦类衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

与正常细胞相比，线粒体功能性障碍的癌细胞和心肌细胞的膜电位ΔΨ_m (-150～-180mV)明显高于正常上皮细胞。“线粒体医学”是以线粒体为核心，研究缺血性心血管疾病、癌症和神经退行性疾病等与衰老相关的慢性疾病与线粒体稳态调节机制的一个重要生物医学研究领域。

三苯基鏻正阳离子(TPP⁺)分子含有三～四个苯基，使得整个分子呈脂溶性，且磷原子上的正电荷可以离域到苯环上，使其易于通过被动扩散穿过细胞膜进入细胞中，并进一步利用线粒体内膜的负电势和线粒体跨膜电位，穿过线粒体中的脂质双层并富集于线粒体基质中。据文献报道，在37℃时，每变化61.5mV的膜电位将导致亲脂性阳离子进入线粒体的数量增加10倍，因此线粒体内的TPP⁺浓聚量是细胞外的100～1000倍(参见非专利文献1)。因而，利用三苯基鏻正阳离子(TPP⁺)的这一特征，可以将放射性核素、荧光基团或其它治疗药物与TPP⁺偶联，实现对心血管疾病、癌症的诊断或治疗。

现代核医学基于单光子发射计算机断层扫描技术(single photon emissioncomputed tomography,SPECT)和正电子发射断层扫描技术(position emissiontomography,PET)，可利用发射γ射线或正电子的放射性核素标记探针化合物，非侵入性地构建放射性核素在生物体内分布的3D动态图像，实现疾病的早期诊断、“实时”检测在体活动规律和评估药物的治疗效果。近年来，放射性核素，主要为：¹⁸F、⁶⁸Ga、¹¹¹In、^99mTc等标记的三苯基鏻正阳离子(TPP⁺) 成为研究热点，已有的研究结果显示这些放射性核素标记TPP⁺类探针在心肌灌注显像(参见非专利文献2和3)、肿瘤显像(参见非专利文献4)、以及肿瘤多药耐药评价(参见非专利文献5)等方面具有潜在应用前景。