[发明专利]唑啉糖类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种如式I所示的唑啉糖(zolinose)类化合物及其制备方法和用途，其中，各取代基的定义如说明书中所述。所述唑啉糖类化合物在复杂分子的不对称合成、糖环的位点选择性修饰、寡糖及糖肽的机动性组装、以及肽和蛋白的特异性糖基化修饰等方面具有应用前景，为药物化学或者化学生物学的研究提供了一套基于新型“唑啉糖”的合成工具包。

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学、生物分析、化学生物学和药物治疗学领域，具体涉及唑啉糖(zolinose)类化合物及其药物组合物、制备方法和作为合成中间体的用途。

背景技术

糖及糖苷广泛存在于糖蛋白和糖肽、天然产物以及药物分子中，例如以下各式所示。

糖的化学合成是获得糖类化合物以研究其生理功能的一条重要途径。并且通过糖的化学修饰可以获得特征糖肽用以研究糖蛋白的功能；可以对天然产物及药物分子的糖环进行修饰以获得类似物开发新药。

目前糖(苷)的合成以及对糖环进行化学修饰的方法都主要是通过复杂的羟基选择性保护过程来实现，步骤多、效率低。尚缺乏一种能够针对糖环进行灵活的多位点修饰并同时获得易于进行糖苷化反应底物的简单、高效合成方法。

寡肽和多肽分子不仅存在于人体内，发挥着关键的生理作用，而且许多肽类药物也已经被广泛应用于临床，维护人们的身体健康。肽类分子虽然活性很高，但很容易被降解，在体内的半衰期较短，且口服容易被破坏。因此，肽类分子的化学修饰是改善其体内稳定性、实现口服给药的重要途经。

蛋白质是药物研究的重要对象，其中探讨蛋白质结构与功能的关系是开展药物设计的基础，而蛋白质化学修饰方法则是研究该种关系的常用手段，但目前蛋白质化学修饰方法还存在很大的局限性，其中专一性化学修饰试剂的缺乏是一个主要问题。因此，开发出可用于生理环境下选择性修饰蛋白质特定氨基酸残基的化学修饰试剂和方法，可应用于药物发现和设计研究以及化学生物学研究。

李波等在进行中药活性成分黄连素(Berberine)的结构优化设计与合成的研究过程中 (Eur.J.Med.Chem.,2013,70,677-684)，偶然发现了一类新型的缩醛重排反应(Eur.J. Med.Chem.,2014,77,204-210)。受此启发，开发出一种在酸存在下氰基化合物与羟乙醛缩二甲醇化合物发生环化反应构建4-甲氧基噁唑啉类化合物的方法(Synthesis2016,48, 1331-1343)。基于此，本申请发明人进一步完成了如下本发明内容。

发明内容

本发明开发了一种新型的唑啉糖类化合物，其中，唑啉不饱和糖类化合物可以很方便的转化为α,β不饱和酮，并且可以直接与卤代试剂发生选择性卤代反应，从而实现糖环2 位、3位和4位的选择性修饰；唑啉饱和糖类化合物通过简单转化可以获得2位选择性酯基保护的1-氨基糖化合物，用于构建1,2位顺势糖苷键的N-苷；还可以简单实现糖环3 位的选择性修饰，并进一步获得2，3位选择性修饰的1-氨基糖砌块；另外，糖环1位氨基还可以很方便地转化为羟基，从而实现从1-氨基糖到1-羟基糖的转化；并且，唑啉糖类化合物由于自身带有优良的唑啉基手性基团，还可以直接用于不对称合成构建复杂手性分子。

本申请发明人通过进一步研究发现，前述开发的唑啉不饱和糖类化合物在生理条件下可与肽分子的半胱氨酸残基的巯基发生特异性偶联反应，其它如伯胺氨基、仲胺氨基、酰胺氨基、醇羟基、酚羟基、二硫键、羧基等敏感基团均不影响该偶联反应，从而可以用于肽或蛋白的特异性糖基化修饰。

综上，本申请提供了结构新颖的唑啉糖类化合物及其制备方法，并开发了一套合成方法可将该类唑啉糖分别应用于复杂分子的不对称合成、糖环的位点选择性修饰、寡糖及糖肽的机动性组装、以及肽或蛋白的特异性糖基化修饰，为药物化学或者化学生物学的研究提供了一套基于新型“唑啉糖”的合成工具包。

本发明的一个目的是提供一种式I所示唑啉糖类化合物或其可药用盐。