[发明专利]一种基于巯基化甜菜碱修饰的阿霉素衍生物、纳米药物及其制备方法

说明书

本发明提供一种基于巯基化甜菜碱修饰的阿霉素衍生物、纳米药物及其制备方法，属于生物医药领域。该阿霉素衍生物具有通式(I)结构，其制备方法包括：将巯基化甜菜碱与丙烯酰肼类溴化氢盐在极性溶剂中混合反应，通过结晶的方法得到含酰肼键的甜菜碱类衍生物；再将含酰肼键的甜菜碱类衍生物与盐酸阿霉素溶于极性溶剂中，加入三氟乙酸作为催化剂并搅拌反应，反应结束时通过透析以及结晶的方法得到巯基化甜菜碱修饰的阿霉素衍生物。这种纳米药物，其粒径可控制在20‑200nm，阿霉素的载药量高达62.6％，小鼠肿瘤抑制率高达93.2％，血液循环时间长。此外，制备的纳米药物还具有较好的pH值响应的药物控释能力以及较低的毒副作用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种基于巯基化甜菜碱修饰的阿霉素衍生物、纳米药物及其制备方法。

背景技术

癌症严重威胁人类的生命健康。小分子抗癌药物(阿霉素、紫杉醇和二氢卟吩e6等)已经应用于治疗人类的癌症。但是，这些小分子抗癌药物具有溶解性低、毒副作用大等缺陷。研究人员开发出各种类型的纳米药物载体运送小分子抗癌药物到肿瘤组织，提高小分子抗癌药物的疗效，克服上述问题。粒径在20-200nm的纳米药物能够利用高滞留效应和高通透效应在肿瘤部位靶向富集。纳米药物的这种靶向作用与纳米药物的亲水层结构密切相关。这是由于纳米药物载体在人体内发挥功能，需要与身体中的各种蛋白质分子相互作用，这种相互作用严重降低纳米药物的疗效。为了使纳米药物能够适应体内复杂的生物环境，需要在纳米药物中引入生物相容性的组分。聚乙二醇通过其自身的氢键水合能力成为增强纳米药物生物相容性的良好方法。但是，聚乙二醇也存在诱发机体产生免疫反应等缺陷。

近年来，研究人员发现两性离子材料相较聚乙二醇具有更好的抗非特异性蛋白质吸附性能和生物相容性。两性离子材料相比聚乙二醇具有更好的稳定性、化学结构可选择性和功能调控性，使其成为了一种较为理想的纳米药物载体亲水层材料，能够降低药物在正常组织处的细胞毒性。两性离子多肽和两性离子甜菜碱是两类两性离子材料。抗蛋白质两性离子多肽的水合能力随pH改变而有明显变化，从而导致两性离子多肽的抗非特异性蛋白质吸附能力随pH改变而变化。磺酸甜菜碱的水合能力在较宽的pH范围内几乎不变，并表现出比两性离子多肽更好的抗非特异性蛋白质吸附能力。另外，如何使制备的纳米载药胶束粒径小于200nm，从而有效地利用高滞留效应和高通透效应也是一个重要的课题。最后，纳米药物的载药量和其性能密切相关，如何进一步提高其载药量来提高其性能也是重要的课题。

鉴于此，特提出本申请。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于巯基化甜菜碱修饰的阿霉素衍生物、纳米药物及其制备方法。这种纳米药物具有血液循环时间长，载药量高，毒副作用小，良好的pH值响应的药物控释能力和抑瘤效果佳的优点，有效地解决了阿霉素的毒副作用大和肿瘤靶向低的缺点。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种基于巯基化甜菜碱修饰的阿霉素衍生物，所述阿霉素衍生物具有通式(I)结构：

通式(I)中，

A选自由磺酸基团、羧酸基团、亚磺酸基团和磷酸基团组成的群组；

m代表1～10；

n代表1～10。

进一步的，在本发明较佳的实施例中，通式(I)中，所述巯基化甜菜碱中含有1个铵盐基团以及1个有机酸根基团。

进一步地，本发明提供一种上述阿霉素衍生物的制备方法，其包括：

将巯基化甜菜碱与丙烯酰肼类溴化氢盐在极性溶剂中混合反应，通过结晶的方法得到含酰肼键的甜菜碱类衍生物；