[发明专利]一种凝血FXa抑制剂的制备方法

说明书

本发明提供了一种新的制备高纯度对甲苯磺酸依度沙班的方法，申请人发现游离态依度沙班在碱性条件下会发生降解，在酸性条件下相对稳定。因此，申请人得到游离态依度沙班后用酸处理再与对甲苯磺酸反应，通过筛选了有机酸，如甲酸、乙酸和丙酸，最后发现用乙酸处理后得到的产品纯度最高，单杂不超过0.1％，且乙酸处理后获得了依度沙班乙酸盐晶型，其流动性比游离态依度沙班好，不易产生静电，方便投料。

技术领域

本发明涉及一种凝血FXa抑制剂的制备方法，具体涉及依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法。

背景技术

对甲苯磺酸依度沙班，化学名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐，市售药品的有效成分为其一水合物，是日本第一三共株式会社研制的口服小分子凝血因子X(FXa)抑制剂抗凝药，于2011年7月和2015年1月分别在日本和美国上市，结构如式(I)所示：

CN103214414B公开了一种对甲苯磺酸依度沙班的制备方法：将[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯与5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐反应，反应结束后加入三乙胺、水搅拌析晶得到依度沙班的游离态形式，再与对甲苯磺酸一水合物反应得到式(I)化合物，重复专利方法发现制备的式(I)化合物纯度低，杂质含量高。

CN102256984B提及游离态依度沙班与对甲苯磺酸在加热溶剂中混合的过程中，通过控制对甲苯磺酸用量来防止游离态依度沙班的分解。

根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》的规定，原料药的杂质限度当最大日剂量≤2g时，鉴定限度为0.1％或1mg(取最小值)，依度沙班的口服剂量为30mg或60mg一天，因此要控制未知杂质含量低于0.1％。

式(I)化合物作为原料药，其纯度影响药品的质量和安全，因此需要开发一种新的制备高纯度对甲苯磺酸依度沙班的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的制备高纯度对甲苯磺酸依度沙班的方法，申请人将游离态依度沙班分别于酸和碱条件下高温放置，发现游离态依度沙班在碱性条件下会发生降解，在酸性条件下相对稳定。因此，申请人得到游离态依度沙班后用酸处理再与对甲苯磺酸反应，筛选了有机酸，如甲酸、乙酸和丙酸，最后发现用乙酸处理后得到的式(I)化合物纯度最高，且乙酸处理后获得了依度沙班乙酸盐晶型，其流动性比游离态依度沙班好，可避免实际投料中静电吸粉。

本发明提供一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于：

[步骤1]：式(II)化合物与式(III)化合物反应，制备式(IV)化合物，用酸处理得到式(IV)化合物的盐，所述的酸选自甲酸、乙酸或丙酸。

[步骤2]：将步骤1得到的式(IV)化合物的盐用对甲苯磺酸一水合物处理得到式(I)化合物。

本发明实施方案，其特征在于，步骤1中所述的酸为乙酸。

本发明实施方案，其特征在于，步骤1中式(IV)化合物与乙酸的投料比为1：1～100；

本发明实施方案，其特征在于，步骤1中式(IV)化合物与乙酸的投料比为1：3～80；

本发明实施方案，其特征在于，步骤1中式(IV)化合物与乙酸的投料比为1：4～72；

本发明实施方案，其特征在于，步骤1得到的式(IV)化合物的盐为式(V)所示的化合物：