[发明专利]一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明提供的具有式I所示结构的化合物为合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5‑(1‑羟基‑2‑(2,4,5‑三氟苯基)亚乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环‑4,6‑二酮)(II)在生产过程中产生的杂质的成分，可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。本发明提供了西他列汀关键中间体杂质的制备方法，通过热解建立了西他列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法，是研究西他列汀的杂质组成和质量控制的基础，且该方法可操作性强、方法简单。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用。

背景技术

西他列汀由默沙东公司开发，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-4抑制剂于2006年10月批准上市，临床应用于治疗II-型糖尿病；2007年3月该药与二甲双胍联合治疗II-型糖尿病。默沙东公司公开了以乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)为关键中间体，经多步反应合成西他列汀的方法(Journal of the America Chemical Society,2009,131,8798-8804)，其合成路线如下：

其中，西他列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮，其结构如化合物(III)所示。

在西他列汀的实际生产过程中，关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(II)常需要按生产的实际进度进行储存，然而，由于关键中间体(II)的稳定性较差、在储存过程中容易降解产生中间体杂质，从而导致关键中间体(II)产品的质量下降，并在后续的生产工艺中衍生新的杂质，最终影响西他列汀的产品质量。

为了对西他列汀生产工艺中关键中间体降解杂质进行杂质分析、优化关键中间体生产工艺、对西他列汀进行有效的质量控制，合成西他列汀中间体的杂质对照品、研究西他列汀的杂质组成至关重要。然而，目前尚无关于西他列汀生产工艺中关键中间体的热解杂质及其制备的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用，所述西他列汀关键中间体杂质可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种西他列汀关键中间体杂质，具有式I所示结构：

本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：

将具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合，进行热解，得到具有式I所示结构的西他列汀关键中间体杂质；

所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO和乙腈中的一种或几种；所述热解的温度为100～120℃。

优选的，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。

优选的，所述具有式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物与有机溶剂的质量比为1:(20～100)。

优选的，所述热解在回流条件下进行。

优选的，所述热解的温度为105～110℃。