[发明专利]一种取代噁唑化合物的环保制备方法

说明书

本发明提供一种取代噁唑化合物的环保制备方法，以N‑取代甲酰基‑α‑取代甘氨酸酯为起始原料，在脱水剂如三取代基二卤化膦、三取代基二卤化膦和酰卤试剂的组合或三取代基氧化膦和酰卤试剂的组合、有机胺作用下经环合反应得到取代噁唑化合物。所得取代噁唑化合物可进一步经皂化、脱羧得到医药中间体4‑取代基‑5‑取代基氧基噁唑。本发明可采用连续流的方式进行，提高了生产效率减少了操作；反应过程副产三取代氧化膦，可以循环使用，降低成本；不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷作为脱水剂，也不需进行高温环合反应，工艺简单，操作简便，无含磷废水排放，绿色环保，成本低；原子经济性高，目标产物收率和纯度高，适合工业化应用。

技术领域

本发明涉及一种取代噁唑化合物的环保制备方法，属于医药生物化工技术领域。

背景技术

噁唑类化合物是一类制备具有生命活性物质的重要中间体，例如4-甲基-5-烷氧基噁唑是合成维生素B6的重要中间体。而维生素B6是必需的维生素之一，在动物和人体生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。

目前，噁唑类化合物4-甲基-5-烷氧基噁唑(以4-甲基-5-乙氧基噁唑为例)的制备主要有以下两种方法：

1、甲酰物环化方法

文献“J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455”和文献“European Journal ofMedicinal Chemistry 62(2013)486-487”利用2-氨基丙酸乙酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，然后经五氧化二磷或其它脱水剂作用成环而得。上述制备方法中成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，难操作不利于工业化放大。

2、草酰物环化方法

中国专利文献CN86101512A、CN102321043A、CN103435568A和文献“中国医药工业杂志2009,40(2)81-82,96”以N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯为原料，经环化制备相应噁唑化合物；具体是由L-丙氨酸、过量草酸、乙醇和苯为原料，回流带水制备N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，再经三氯氧磷-有机碱环化得到噁唑化合物，再经水解、脱羧制备4-甲基-5-乙氧基噁唑。该方法使用三氯氧磷等脱水剂关环，反应时间长，且反应中生成大量粘稠物，不利于分层操作；产生的废水不仅COD高，颜色深，而且含有大量磷酸钠，磷酸氢二钠，氯化钠的复盐，难以处理，不利于环境保护，产品成本较高。

日本味之素在英国专利GB1195854公开了一种使用光气与N-乙氧草酰丙氨酸乙酯反应制备4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸乙酯的方法，此方法使用光气/三乙胺/三氯甲烷为环合体系进行脱水反应，得到制备维生素B6的关键中间体式I化合物，收率80.1％。采用光气或三光气能够减少磷盐的产生和排放，但是反应时间长，原料转化不完全，副反应多，且光气会与三乙胺反应消耗大量的三乙胺，不利于工业化生产放大。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种取代噁唑化合物的环保制备方法。本发明以N-取代甲酰基-α-取代甘氨酸酯为初始原料，利用易于获得的三取代二卤化膦、三取代二卤化膦和酰卤试剂的组合或三取代氧化膦和酰卤试剂的组合为脱水剂制备取代噁唑化合物，副产三取代氧化膦可以循环使用，降低成本。本发明不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷脱水剂，也不需进行高温环合反应，反应时间短，反应无粘稠物产生，操作简便，工艺过程无含磷废水排放，废水中只有氯化钠单一的盐，绿色环保，成本低；原子经济性高，目标产物收率和纯度高，适合工业化应用。

术语说明：

式I化合物：取代噁唑化合物，即4-R₂取代基-5-R₁取代基氧基-2-R₃取代基噁唑；

式Ⅱ化合物：N-R₃取代基甲酰基-α-R₂取代基甘氨酸酯；