[发明专利]芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法包括以下步骤：(1)以1.0eq的Ar‑I或HAr‑I和1.2eq的2‑溴‑2,2‑二氟乙酸乙酯在DMSO为溶剂和4.0eq的Cu存在条件下,氮气保护30℃‑50℃反应后纯化得第一中间化合物；(2)将1.0eq的第一中间化合物溶解于THF和水的混合溶剂中，加2.0eq的LiOH,室温下反应2小时后溶剂旋干，加HCl至pH＝3,过滤得到第二中间化合物；(3)以1.0eq的第二中间化合物和2.0eq的叠氮磷酸二苯酯，在2.5eq的三乙胺存在的条件下，以叔丁醇为溶剂，反应生成芳环基或芳杂环基四氮唑。本发明提供了芳环基或芳杂环基四氮唑新合成方法，更方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和，后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法。

背景技术

芳环/芳杂环基四氮唑是一种常见的药物分子片段，广泛用于高血压类药物，Umanadh Yapuri等在《Ligand-free nano copper oxide catalyzed cyanation of Ar(Har)yl halides and sequential one-pot synthesis of 5-substituted-1H-tetrazoles》和Ko Uchida等在《Transformation of Ar(Har)omatic bromides into Ar(Har)omatic nitriles with n-BuLi,pivalonitrile,and iodine under metalcyanide-free conditions》提供了两步反应得到目标化合物的合成方法，合成方法如下：

合成反应中使用了氰化钠和叠氮化钠这两种有毒，易爆试剂，反应条件比较剧烈，存在一定的风险。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供了一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明的一种芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法，芳环基四氮唑和芳杂环基四氮唑的化学式分别为：

合成方法包括以下步骤：

(1)以1.0eq的Ar-I或Har-I和1.2eq的2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯在DMSO为溶剂和4.0eq的Cu存在条件下,氮气保护30℃-50℃反应后纯化得到化学式为：

的第一中间化合物，优选的，反应时间为16小时；

(2)将1.0eq的该第一中间化合物溶解于THF和水的混合溶剂中，加2.0eq的LiOH,室温下反应2小时后溶剂旋干，加HCl至pH＝3,过滤得到化学式为：

的第二中间化合物，优选的，THF和水的比例为10:1；

(3)以1.0eq的第二中间化合物和2.0eq的叠氮磷酸二苯酯，在2.5eq的三乙胺存在的条件下，以叔丁醇为溶剂，反应即可。

上述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法中步骤(1)中的纯化方法包括以下步骤：

将反应液过滤，滤液中加氯化铵，使用乙酸乙酯萃取，过柱，使用乙酸乙酯/石油醚进行洗脱，优选的，乙酸乙酯/石油醚比例为10％。

上述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法中步骤(1)中步骤(3)的反应温度为80℃，反应时间为16h，反应完成后冷却至室温。

上述的芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法中步骤(1)中步骤(3)的产物过滤并用甲醇洗涤，所得固体即为芳环基或芳杂环基四氮唑。