[发明专利]作为PRMT5抑制剂的取代三环类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一类作为PRMT5抑制剂的取代三环类化合物及其应用，具体地，本发明提供式(A)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的用途。本发明化合物对PRMT5表现出显著的抑制活性，

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及作为PRMT5抑制剂的取代三环类化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗PRMT5介导的疾病的用途。

背景技术

DNA的修饰在触发细胞生长和发育的不同阶段的基因表达程序中起着核心作用，其中精氨酸甲基化在细胞进程中担任重要角色，包括信号传导，转录，RNA加工，DNA重组和修复。蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)通过将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸的胍氮来催化特定精氨酸残基的甲基化，根据催化精氨酸甲基化方式的不同可将PRMTs分为三类：I型(PRMT 1,2,3,4,6和8)催化单甲基化和不对称二甲基化，II型(PRMT5和PRMT9)催化单甲基化和对称二甲基化，而III型(PRMT7)仅进行单甲基化。

其中，PRMT5与甲基转移酶复合体蛋白50(MEP50)特异性结合，可以对称甲基化组蛋白H3和H4，并调节特定靶基因组的转录。PRMT5催化的组蛋白H3精氨酸8(R8)和H4R3对称二甲基化已显示抑制几种肿瘤抑制基因的表达，例如抑癌基因7(ST7)，视网膜母细胞瘤(RB)肿瘤抑制基因家族和受体O型蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPROt)。

除了甲基化组蛋白的能力外，PRMT5还能够甲基化几种重要的转录因子，使其在细胞调节的过程发挥重要作用。PRMT5可以甲基化p53并改变其DNA结合活性，从而引发p53控制的基因表达程序的变化。PRMT5还显示甲基化N-MYC并改变其蛋白质稳定性以及增强其在神经母细胞瘤中的致癌活性。PRMT5还可直接甲基化转录因子，包括E2F-1和NF-κB/p65，诱导其靶基因表达。PRMT5不仅可修饰核转录因子，还可甲基化细胞质蛋白如golgin，核糖体蛋白S10(RPS10)。因此，除了其直接调节其自身靶基因的能力之外，PRMT5还能够通过关键转录因子的对称甲基化间接影响全局基因表达，从而影响细胞生长，增殖和分化。

大量研究已经证实PRMT5在不同类型和侵袭性的癌症中过度表达，包括B细胞和T细胞淋巴瘤，转移性黑素瘤，神经母细胞瘤和成胶质细胞瘤，生殖细胞肿瘤，卵巢癌，鼻咽癌，乳腺癌，结肠直肠癌和胃癌。目前研究表明PRMT5在控制细胞生长和增殖中起重要作用，并且其过表达促进细胞转化。

癌细胞中增强的PRMT5表达与其靶肿瘤抑制基因的转录沉默相关。PRMT5能够通过启动子组蛋白H3R8和H4R3的甲基化以及通过修饰包括E2F1和NF-kB/p65的关键转录因子的特定精氨酸残基引起全局染色质变化来促进癌细胞生长。PRMT5还会与程序性细胞死亡4(PDCD4)相互作用，使其在R110处变为甲基化并且在MCF-7细胞中丧失其肿瘤抑制活性。总的来说，PRMT5过表达可能使其与生长促进蛋白和肿瘤抑制蛋白的相互作用，从而以有利于癌细胞生长，存活与转移。

综上所述，PRMT5抑制剂在治疗肿瘤等相关疾病方面有着明确的机制，有很大潜力可以成为肿瘤治疗领域新的治疗手段，因此，需要开发更安全、更有效的PRMT5抑制剂以满足临床需求。

发明内容

本发明的一个目的是提供通式(A)所示的一类具有PRMT5抑制活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

其中，