[发明专利]一种烯酸杂质的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种烯酸杂质的制备方法。所述杂质为(13E)‑3,7‑二甲基‑9‑【(3RS)‑3‑甲氧基‑2,6,6‑三甲基环己烯基】‑2,4,6,8‑壬四烯酸，所述制备方法为以(13E)‑3,7‑二甲基‑9‑(2,6,6‑三甲基环己烯基)‑2,4,6,8‑壬四烯酸为原料，在溶剂中通过酯化反应、氧化反应、还原反应、取代反应、水解反应得到一种烯酸杂质。所述方法具有合成路线短且清晰、纯化快速简便、所得产品纯度高的特点，可以用于维甲酸生产中杂质的定性和定量分析，从而提高维甲酸的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种烯酸杂质的制备方法。

背景技术

维A酸，结构式如下：

维A酸是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。

欧洲药典报道了维A酸的一种杂质：(13E)-3,7-二甲基-9- 【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸，结构式如式I:

对于维A酸的杂质研究意义相当重大，它可以用于维A酸生产中杂质的定性和定量分析，从而提高维A酸的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。

目前，没有相关报道公布(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸的可行制备方法，为了更好的控制维A酸产品的质量，保证维A酸的用药安全性，需要对维A酸的杂质做方法验证，因此，有必要对该杂质的合成工艺做深入的研究。

本发明制备的式I化合物(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸为欧洲药典报道了维A酸的一种杂质，对于维A酸的杂质研究意义相当重大，它可以用于维A酸生产中杂质的定性和定量分析，从而提高维A酸的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。目前没有相关报道公布该杂质的制备方法，本发明填补了空白。

发明内容

本发明目的在于提供一种式I化合物的制备方法。本发明的制备方法具有合成路线短且清晰、纯化快速简便，所得产品收率和纯度高的特点，对于维A酸的质量控制和杂质研究具有重大的意义。

本发明以(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸为原料，通过酯化反应、氧化反应、还原反应、取代反应和水解反应得到维A酸杂质(式I化合物)，具有合成路线短且清晰、纯化快速简便、所得产品收率和纯度高的特点。

所述制备方法包括以下步骤：

将所述式VI化合物中的酯基转换成羧基得所述式I化合物；

所述转换具体为所述式VI化合物与碱反应得式I化合物，反应时间为4-5小时。

优选地，反应时间为4小时。

具体地，该反应和后处理过程中容易发生甲氧基消除，通过控制反应时间和后处理PH控制解决该问题。反应时间太长，容易发生甲氧基消除。

进一步，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。优选为氢氧化钾。

进一步，所述所述式VI化合物与所述碱的摩尔比为1：5-8。优先为1:6。

进一步，所述反应的反应温度为60℃-70℃。优选为65℃。