[发明专利]一种间苯三酚多囊脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种间苯三酚多囊脂质体及其制备方法。该间苯三酚多囊脂质体，包括药物活性成分间苯三酚，利用多囊脂质体作为载体，本发明所得间苯三酚多囊脂质体及其制备方法，解决了现有多囊脂质体技术无法制成稳定的间苯三酚多囊脂质体的技术难题，显示有良好的缓释作用，作用时间长，具有更佳的解痉挛作用，减少间苯三酚的给药次数，减少患者的负担。

技术领域

本发明涉及一种供注射用的药物组合物和它们的制造方法，属于药物制剂领域。

背景技术

间苯三酚作为一种解痉挛药，通常制成注射剂或者冻干粉使用，采用以下方式给药：1.肌肉或静脉注射。2.静脉滴注：于5％或10％的葡萄糖注射液滴注。主要治疗1.消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。2.急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛。3.妇科痉挛性疼痛。

间苯三酚注射液用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛。静脉注射本药后，血药浓度半衰期约为15分钟，给药后4小时内血药浓度很快降低，所以间苯三酚注射液作用时间过短，需要多次给药，给病人造成不便，增加了患者的用药负担。

多囊脂质体基质由微观的、球形的、脂基颗粒组成，这些颗粒由许多非同心的、内部水室组成的蜂窝状结构组成，其中包含所封装的药物。每个腔室都通过脂膜与相邻腔室分离。注射后，由于脂质膜的侵蚀和/或重组，多囊脂质体在较长时间内释放药物。

多囊脂质体提供灵活的给药方式，多囊脂质体膜成分通常是天然的，耐受性好，通过正常代谢途径可以清除，多囊体通过间质间隙将药物释放到血液中，从而实现药物的全身给药和局部给药，在局部，多囊体可以将药物释放到身体的一个隔间，缓慢释放药物。

另外，脂质体控制释放速率的方法通常通过释放速率调节剂来控制，释放速率调节剂包括卤化氢、高氯酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸，这些物质会对人体产生刺激或过敏的不良反应，且在间苯三酚多囊脂质体的研发过程中发现这些释放速率调节剂会对多囊脂质体的产生破乳效应。

而且多囊脂质体技术制得的制剂往往稳定性不足，随着时间的推移，常常发生破乳事件，稳定性较差，目前鲜有药物可以用多囊脂质体技术进行开发。

目前未有文献报道间苯三酚的脂质体技术，特别是多囊脂质体技术。

间苯三酚虽然在常温下具有不错的水溶性，但在低温条件下由于析出，从而造成间苯三酚多囊脂质体容易破乳。

另外，目前间苯三酚注射液在制备过程和存储过程由于酚羟基的原因容易发生氧化而使产品不稳定，在间苯三酚的多囊脂质体的研究过程中，我们发现其在存储的过程中容易因为氧化而使杂质增多。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种间苯三酚缓释的多囊脂质体的注射制剂，它可借助控制释放速率提供生物活性物质较长时间维持于治疗浓度，而且可以提高间苯三酚多囊脂质体的常温稳定性和低温稳定性。

本发明的另一个目的是提供了一种含有间苯三酚的多囊脂质体的方法。

本发明提供了一种含有间苯三酚的多囊脂质体组合物，所述脂质体包括脂质双层膜结构，腔室中含有间苯三酚，所述脂质体还包括精氨酸、瓜氨酸中的一种或几种。

作为本发明的一种优选，其精氨酸或瓜氨酸单个用量按重量份计算为间苯三酚的0.05～0.15。

作为含有间苯三酚的多囊脂质体组合物，脂质体还包括1,3,5-三甲氧基苯。

作为含有间苯三酚的多囊脂质体组合物，所述脂质体还含有至少一种磷脂和至少一种中性脂质。