[发明专利]一种TRPV1激动剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种TRPV1激动剂及其制备方法和用途。

背景技术

疼痛是患者就医的最常见的原因。疼痛通常可分为急性(小于1个月)和慢性两种。急性疼痛时患者常伴有焦虑和交感兴奋(如心跳呼吸加速、血压升高、出汗、瞳孔扩大等)。慢性疼痛一般不会引起交感兴奋，但可伴有一些自主神经表现(如乏力、性欲减退、食欲减退等)和引起情绪低落。每个人对疼痛的耐受性可明显不同。目前常用的临床治疗手段是采用镇痛泵进行治疗，但是镇痛泵里含有的药物多为阿片类镇痛药和一些辅助镇痛药如曲马多等，尽管疗效较好，但也伴随着一系列副作用如呼吸抑制、恶心呕吐、低血压及潜在成瘾性等。

TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1)是一类与痛觉传递有密切联系的膜通道受体，主要分布于伤害性感觉神经元。该受体在介导包括炎性痛、内脏痛、癌痛等多种痛觉现象中均起重要作用，因而成为目前研究疼痛机制和开发镇痛药物的热点之一

已发现如下结构的TRPV1激动剂，化学名为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺：

反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺LogP为3.8，亲脂性强，因此在水中几乎不溶，25℃水中溶解度为0.00841mg/mL，可溶于乙醇、乙醚、苯及氯仿，微溶于二硫化碳。

反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺可作用于传递化学刺激、热刺激和压力感受器的外周传入神经纤维，激活TRPV1，使钙离子通道开放，钙离子内流，胞质中钙离子浓度升高，进而促进神经元及其纤维释放神经肽，如：P物质、神经激肽、降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-Related Peptde，CGRP)、血管活性肠肽和兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天门冬氨酸，耗竭并抑制其形成，阻断疼痛由外周神经向中枢神经的传导通路。一定剂量反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺与TRPV1结合，引起伤害性神经元末端脱敏，进而起到镇痛作用。

虽然反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺具有很好的镇痛效果，但是由于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺的水溶性差，口服难以吸收并且刺激性大，同时体内研究表明反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺在体内的活性不够高、吸收少、代谢快以及生物利用度低，进一步限制了它的应用。因此，需要开发一种具有良好体内活性和生物利用度，适于成药的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺衍生物作为TRPV1激动剂。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁选自H、卤素、羟基、氨基、无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：(C₁-C₁₂)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C₁-C₁₂)脂肪烃基，C_3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C_6-20芳基或5-14元杂芳基，S(＝O)₂NH₂，-S(＝O)₂NH-(C₁-C₁₂)脂肪烃基，-S(＝O)₂N((C₁-C₁₂)脂肪烃基)₂；