[发明专利]一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法。该共晶中5‑氟尿嘧啶与山奈酚的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为12.2±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。这种共晶可以有效降低山奈酚的吸湿性，优化5‑氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性质，减小两者的溶解度差异，改善了两种药物的制剂相容性，为两者更好地发挥抗肿瘤协同作用提供了研究基础。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。药物共晶是指药物活性成分和共晶形成剂通过非共价相互作用，以固定化学计量比结合在同一晶格中的结晶物质。形成共晶可以在不改变化学结构的前提下调节药物的物理化学性质，包括溶解度，溶出速率，生物利用度，稳定性，可压片性等。两种药物活性成分形成的共晶也被称为药物-药物共晶，不但可以同时改善两种药物的理化性质，实现联合用药的目的，还可以拓展药品的知识产权和生命周期，产生可观的经济效益。

5-氟尿嘧啶的化学名为2，4-二羟基-5-氟嘧啶，其化学结构式为：

5-氟尿嘧啶是一种具有广谱抗肿瘤作用的经典化疗药物，在临床单独或者联合用于治疗各种癌症，如胃肠道癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌等。然而，口服的5-氟尿嘧啶代谢迅速，口服吸收不完全且个体差异较大，且具有明显的峰谷现象，副作用大，极大地限制了其临床应用的范围。最近，文献报道5-氟尿嘧啶与一系列羟基苯甲酸形成共晶后，其溶解度和口服药代动力学性质得到有效的调节和优化，在开发具有临床应用前景的口服制剂方面颇具潜力(Modulating the solubility and pharmocokinetic properties of 5-fluorouracil via cocrystallization，CrystEngComm，2020，22，3670-3682)。受此启发，我们尝试探索将5-氟尿嘧啶与其他抗肿瘤活性成分制成药物-药物共晶体，以实现口服给药用于协同治疗癌症。

山奈酚的化学名为3，5，7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-铬-4-酮，其化学结构式为：

山奈酚是一种天然的黄酮类化合物，存在于各种蔬菜和水果中，对肺癌，乳腺癌，膀胱癌，肝癌，胰腺癌，胃癌，结肠癌等具有较好的活性。最近，文献报道5-氟尿嘧啶和山奈酚对直肠癌具有协同作用(Synergistic effect of kaempferol and 5-fluorouracil onthe growth of colorectal cancer cells by regulating the PI3K/AKt signalingpathway，Molecular Medicine Reports，2019，20，728-734)。尽管具有突出的抗肿瘤活性，由于山奈酚的溶解度非常差，因此口服生物利用度较低，限制了其作为活性抗肿瘤药物的潜力。本发明人通过大量的共晶筛选得到了一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶，可以有效降低山奈酚的吸湿性，优化5-氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性质，减小两者的溶解度差异，改善了两种药物的制剂相容性，为两者更好地发挥抗肿瘤协同作用提供了研究基础。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶；本发明的目的之二在于提供这种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的应用。