[发明专利]一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法

说明书

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3,5‑二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法，以3‑卤素‑4‑硝基三氟苯乙酮为原料，经过还原反应、卤代反应和氨基取代反应，最终得到3,5‑二卤三氟苯乙酮的衍生物，其原料便宜易得，工艺简单，条件温和，具有大规模生产的前景，具有较好的经济效应。

技术领域

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。

背景技术

3,5-二卤取代的三氟苯乙酮类化合物是一种重要的化学制药中间体，常用于制备各种用于杀灭有害生物的药物。出于药物改性和修饰的目的，常需要在三氟乙酰基的对位上进行各种基团的修饰。

由于三氟乙酰基和卤原子均为强吸电子基团，因此三氟乙酰基的对位反应较难发生，目前尚缺少一种制备4位取代的一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本申请提供了一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法，具有较高的产率和较低的成本，具有大规模运用于工业生产的前景。

在一个实施方案中，本申请提供了一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

S1、将化合物Ⅰ经过还原反应，得到化合物Ⅱ；

S2、将化合物Ⅱ通过卤代反应，得到化合物Ⅲ；

S3、将化合物Ⅲ通过氨基取代反应，得到化合物Ⅳ；

其中，R₁选自氯、溴、碘中的一种，R₂选自氯、溴中的一种，R₃选自氢、氟、氯、溴、羟基中的一种。

化合物Ⅰ是一种药物生产中常用的副产物，可直接购买得到，在进行生产过程中也均有产出。对化合物Ⅰ经硝基还原至氨基、氨基邻位卤代、氨基重氮化取代三步，制得化合物Ⅳ。上述反应既可以在苯环的4位上形成取代基，也可以制备无取代基的3,5-二卤三氟苯乙酮，具有较为广泛的实用性。且在上述过程中，无需使用苛刻的反应条件，各个步骤中使用的溶解和催化剂也均为常规溶剂和催化剂，其生产成本较低，条件温和，可运用于工业生产。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述步骤S1中，将化合物Ⅰ溶解于溶剂Ⅰ中，采用铂碳、钯碳、Raney镍中的一种作为催化剂，在氢气作用下对硝基进行还原。在一个实施方案中，溶剂Ⅰ选自以下物质中的至少一种或两种及以上形成的均相混合体系：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲苯。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：R₁、R₂为氯，在步骤S2中卤代试剂选自氯气、磺酰氯、三氯异氰尿酸、NCS中的一种。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：R₃为氢原子，S3具体包括如下步骤：S3-1-1、将化合物Ⅲ溶解于溶剂Ⅲ中，并降温至-10～0℃，加入硫酸酸化后，滴加亚硝酸试剂溶液使氨基重氮化，充分反应得到中间反应液Ⅰ；

S3-1-2、将中间反应液Ⅰ升温至20～30℃，并加入次磷酸溶液和氧化亚铜，继续反应至完全，随后用碱性无机盐溶液洗涤并保留有机相，干燥后即得到化合物Ⅳ；

其中，亚硝酸试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸钡、亚硝酸银、亚硝酸C1～C6烷基酯中的一种，所述溶剂Ⅲ选自甲苯、乙醇、异丙醇中的一种，或甲苯、乙醇、异丙醇中任意数种形成的均相体系。

在上述技术方案中，反应过程中副反应较少，且体系中产生的杂质均能较好地溶解于水中，在后续分离时，加水萃取即可快速完成除杂工作，生产成本较低，产率较高，具有良好的经济效应。