[发明专利]一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用，提供的兼具双靶向和GSH耗尽特性的光敏剂前药化合物，这些化合物的结构主要包括以下三个部分：(1)ALA或其衍生物，该部分可通过细胞内血红素生物合成途径转化为光敏剂原卟啉(PpIX)；(2)生物素，用于靶向肿瘤细胞中的生物素受体；(3)二硫键，在ALA或其衍生物的5‑氨基基团上引入，它能够在细胞内GSH作用下发生自毁释放ALA或其衍生物(如ALA‑OMe)，此外，发明人还发现二硫键与GSH之间的反应也同时消耗细胞内GSH，导致肿瘤细胞对ROS更加敏感。同时，这些化合物在酸性、中性和碱性条件下均具有较高的稳定性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是人类死亡的主要威胁，因此迫切地需要开发有效的癌症治疗方法。目前，光动力疗法(PDT)广泛应用于治疗人类癌症，且具有副作用低的优点。其中，光敏剂在PDT中起着重要的作用。光敏剂在光和氧气同时存在下，可产生活性氧(Ros)，对肿瘤细胞或组织造成氧化损伤。到目前为止，研究者们已经设计和合成了多种光敏剂用于PDT治疗，然而，只有少数光敏剂被批准用于临床。其中，5-氨基乙酰丙酸(ALA)受到了广泛的关注。不同于其它光敏剂，ALA本身没有光敏性，但可以通过细胞内血红素生物合成途径转化为光敏剂卟啉(PpIX)。与其他光敏剂相比，ALA具有快速清除、低皮肤光敏性和低全身毒性等优点。在生理条件下，ALA是一种两性离子，亲水性强，不能有效地穿透细胞膜等生物屏障，因此提高ALA的亲脂性是提高其细胞穿透性的最有效途径，而ALA的酯化是提高亲脂性的一种常见方法，其中最具代表性的是ALA-OMe(Metvix)和ALA-OHex(Cysview)。目前，Metvix已广泛用于治疗光化性角化病和基底细胞癌，而Cysview被批准用于膀胱癌的光检测。然而，ALA及其酯类衍生物在生理条件下仍然存在不稳定性的缺点。这主要是由于5-氨基基团的高亲核性，ALA及其酯类衍生物在生理条件下均易形成希夫氏碱二聚体。

此外，几乎所有光敏剂都缺乏肿瘤特异性，包括ALA及其衍生物。研究者们已经提出了各种方法来解决这一问题，主要可归纳为两个方面：(1)利用肿瘤特异性配体靶向输送光敏剂；(2)利用肿瘤环境激活光敏剂。近几十年来，已设计出多种连接有肿瘤特异性配体(如维生素、单糖和核苷)的ALA酯类衍生物以提高肿瘤的选择性。然而，这些肿瘤靶向的ALA酯类衍生物在生理条件下仍然不稳定。与此同时，研究者们又开发了肿瘤微环境可激活的ALA衍生物。不同于ALA酯类衍生物，这些应激响应的ALA衍生物的合成主要是通过一个易被肿瘤相关刺激因子(如组织蛋白酶e、β-葡萄糖醛酸酶和肿瘤高表达氨基肽酶)激活的基团来修饰ALA中的5-氨基。与ALA及其酯类衍生物相比，这些N-修饰的衍生物在生理条件下非常稳定。ALA的有效释放对于N-修饰的ALA前药实现其药理活性是必不可少的。近来，发展出了双靶向策略以进一步提高光敏剂的肿瘤特异性。这类光敏剂通常含有一个肿瘤靶向配体，用于增强肿瘤细胞或组织的选择性摄取，以及一个肿瘤微环境响应的基团来激活光敏剂。据报道，双靶向光敏剂通常表现出优异的肿瘤选择性和较高的靶本比。然而，目前还没有关于双靶向ALA衍生物的报道，主要原因可能在于，化合物结构发生微小变化，其作用可能会发生改变，合成具有双靶向ALA衍生物难度较大，因此，到目前为止，关于双靶向ALA衍生物的报道较少。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用。

为此，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了一种光敏剂前药化合物，

其中，R₁选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氧杂烷基、氧杂环烷基、苯烷基、芳基、杂芳基、芳胺基或芳氧基；

R₂为时，R₃为(CH₂)n，n为≥2的整数，或为其中x为0的整数；