[发明专利]一种预防顺铂药源性聋的缀合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种预防顺铂药源性聋的缀合物，该缀合物的化学结构如式(I)所示，式(I)中R为或本发明所述的缀合物既可通过增溶制成预防顺铂药源性聋的注射剂，也可自组装形成纳米粒后直接制成预防顺铂药源性聋的注射剂。本发明所述的注射剂预防顺铂药源性聋的效果显著。

技术领域

本发明涉及有机缀合物，特别涉及激素缀合物，该缀合物适用于制备预防顺铂药源性聋的药物。

背景技术

顺铂是一种以铂为基础的细胞毒性剂，目前仍然是癌症治疗的主流，但顺铂会导致严重的耳毒性，主要包括耳聋、耳鸣等听觉障碍，眩晕和前庭失调功能障碍。其主要原因是其耳毒性导致毛细胞凋亡，哺乳动物耳蜗毛细胞一旦受损无法再生，造成永久性听力损失。针对防治耳聋的药物主要方向为控制病因与缓解症状，虽然不少药物进入临床试验，但美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)尚未批准一个防治耳聋的药物，因此亟需寻找有效的防治药物。

目前临床上防治听力损失，通常为糖皮质激素、抗氧化剂或自由基清除剂等(杨陆,马燕兰,王晓玲等.突发性感音神经性耳聋患者睡眠状况与其预后的相关性研究[J].中国临床保健杂志,2016,19(02):150-153.)。作为糖皮质激素的地塞米松被普遍应用于耳聋的防治中(Guillermo Plaza,Carlos Herráiz.Intratympanic steroids for treatmentof sudden hearing loss after failure of intravenous therapy[J].Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2007,137(1):74-78.)，因此，地塞米松被认为是一种潜在的耳保护药物。然而，地塞米松给药剂量大，在水中的溶解性差，长期全身给药会产生严重的副作用。

丹酚酸B作为丹参的主要水溶性有效成分，已被初步证实丹酚酸B通过抑制活性氧的产生和线粒体凋亡途径，对氨基糖苷类抗生素和顺铂诱导的耳毒性具有拮抗作用(LiuQ,Shi X,Tang L,et al.Salvianolic acid B attenuates experimental pulmonaryinflammation by protecting endothelial cells against oxidative stress injury[J].European Journal of Pharmacology,2018.840:9-19)，是个潜在的防治耳聋药物。虽然它是水溶性的，易于给药，但在体内不稳定(Xu M,Guo H,Han J,et al.Structuralcharacterization of metabolites of salvianolic acid B from Salviamiltiorrhiza in normal and antibiotic-treated rats by liquid chromatography–mass spectrometry[J].Journal of Chromatography B,2007,858(1-2):184-198.)，易导致甲基化、呋喃开环和水解反应，限制了其进一步的临床应用，因此，可考虑对丹酚酸B进行结构修饰得到更稳定的前药，或者进行剂型改造来克服这些缺点，以进一步开发成为拮抗耳毒性的药物。

现有研究结果显示，地塞米松与丹酚酸B虽然可通过不同的途径发挥预防药源性聋的作用，但是二者单独或联用预防药源性聋的效果仍然不理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种预防顺铂药源性聋的缀合物，该缀合物预防顺铂药源性聋的效果显著。

本发明解决上述技术问题的方案如下：

一种预防顺铂药源性聋的缀合物，该缀合物的分子结构如下式(Ⅰ)所示：

式(I)中R为

上式(Ⅰ)所示缀合物，当R为时，该缀合物由以下方法制成：