[发明专利]DNA-PK抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA‑PK)的抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK) 的抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物及其立体异构体的用途。

背景技术

癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高，给患者和家庭带来沉重的负担，是影响我国居民健康的主要疾病。近年来，我国癌症发病率明显增加，其死亡率也呈逐渐上升趋势，癌症防治面临着严峻的形势。

目前，放疗以及化疗是治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致 DNA损伤。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。DNA双链断裂如果不及时和完整修复，会通过细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。

在人等高等真核生物细胞中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶(DNA-Dependent Protein Kinase，DNA-PK)主导的DNA非同源末端连接(nonhomologous end joining，NHEJ)进行，由此修复损伤的DNA，保持细胞活性和基因组稳定性。非同源末端连接修复主要参与G1/S期DNA损伤修复，并且不需要DNA末端连接模板。NHEJ修复需要许多蛋白质和信号通路的共济协调。Ku70/80亚单位的异质二聚体和催化亚单元DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PKcs)，共同组成了有活性的DNA-PK酶复合物。

DNA-PKcs属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)超家族成员，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶； PI3K超家族还包括ATM、ATR、mTOR和4个PI3K异构体。当DNA-PK与DNA断裂结合时，才能激活其激酶活性。Ku的重要功能是与DNA末端结合，招募DNA-PKcs，二者组成DNA-PK全酶并激活DNA-PKcs；活化的DNA-PKcs引导Artemis结合于受损位点，依靠其核酶活性进行DNA断端处理以利于连接修复，然后XRCC4/DNA-Lig ase IV复合物被活化的 DNA-PKcs招募，最后由DNA-Ligase IV定位并连接断裂的DNA双链末端，完成修复。DNA- PKcs存在40个可自身磷酸化的氨基酸残基，最典型的自磷酸化位点发生在Ser2056(POR簇) 和Thr2609(ABCDE簇)。NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB——Ku70/80结合至不完全的DNA末端，募集两分子的DNA-PKcs至DSB的相邻侧；进行DNA加工以移除端点处的不可连接末端或其他损伤形式；最后连接DNA末端。

由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源性复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力) 并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA-PK的敏感性增加，化放疗的有效性增加。正常细胞对DNA-PK抑制敏感程度较肿瘤细胞低，安全窗口升高。

因此，期望开发DNA-PK的抑制剂的化合物，协同增强化疗和放疗效果，同时降低对正常细胞的损伤，减少副作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对DNA-PK具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者对于放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。更进一步的，该类化合物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症。