[发明专利]一种苯并呋喃稠合七元二氮杂*酮化合物的制备方法

说明书

一种苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物的制备方法，包括以下步骤：向溶剂中依次加入摩尔比为1.0：(1.0～3.0)的苯并呋喃氮杂二烯衍生物和α‑溴代酰胺类化合物形成反应混合物，再加入苯并呋喃氮杂二烯衍生物的1～5倍摩尔量的碱，在0～50℃反应温度下搅拌反应0.5～5h得到混合物，将混合物依次经过滤、洗涤、减压蒸出溶剂、纯化后得到苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物。本发明中以苯并呋喃氮杂二烯衍生物和α‑溴代酰胺类化合物为原料，采用一步法制备得到目标产物，该制备工艺简单，所用试剂种类少，反应时间短，提高了反应效率。本发明易于控制，具有广泛的适用性，能够用于多种苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物的合成。

技术领域

本发明属于中枢神经系统药物制备技术领域，具体涉及一种苯并二氮类药物结构类似物的制备方法，特别涉及一种苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物的制备方法。

背景技术

1,4-苯并二氮类药物为临床常用的中枢神经系统药物，代表性的药物有地西泮、氟西泮和奥沙西泮等，这类药物常用于治疗焦虑、失眠、疼痛、癫痫等疾病，但服用此类药物也存在一定的副作用，如依赖性和成瘾性，更严重地，还存在可能损害认知、升高痴呆等风险；另外，这些药物的合成方法大多具有原料复杂、步骤较长、副反应较多等不足。

针对这些问题，上世纪70年代至今，科学家们对1，4-苯并二氮类药物进行了大量的结构修饰研究，但这些结构修饰方法仅限于改变苯环上的取代基类型。如果将苯环修饰为苯并呋喃结构，不仅有可能改善治疗效果，还可能产生新的生理活性，从而扩大这类化合物的应用范围。目前，苯并呋喃稠合的七元二氮杂酮类化合物还可以用来抗病毒、治疗慢性疼痛等，在医药领域中体现出越来越重要的价值，尽管该类化合物具有重要的价值，但文献记载的这类化合物的合成方法却较为有限。

公开号为WO2007074940的专利以取代的邻羟基苯甲腈为原料，与卤代苯乙酮环合，再与氯乙酰氯发生酰化反应，最后与氨反应成苯并呋喃稠合的七元含氮杂环；公开号为WO2002014324的专利以取代的水杨醛为原料，与取代的叔丁氧羰基保护的乙二胺反应，再与二氯乙酸甲酯环合，最后在酸碱的作用下，发生分子内关环得到苯并呋喃稠合的七元含氮杂环。然而，上述两种方法都存在方法复杂、所用试剂种类较多、反应时间长、反应步骤多等缺点，因此，上述制备方法受到限制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物的制备方法，该方法中所用原料试剂种类少、制备工艺简单、反应时间短，能提高反应效率。

为实现上述目的，本发明提供了一种苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物的制备方法，包括以下步骤：向溶剂中依次加入摩尔比为1.0：(1.0～3.0)的苯并呋喃氮杂二烯衍生物和α-溴代酰胺类化合物形成反应混合物，再向反应混合物中加入苯并呋喃氮杂二烯衍生物的1～5倍摩尔量的碱，然后在0～50℃反应温度下搅拌反应0.5～5h得到混合物，将混合物经过滤、洗涤、减压蒸出溶剂、纯化后得到苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物。

优选的，所述苯并呋喃氮杂二烯衍生物的结构式为：

其中，Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-苯基苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、1-萘基、2-萘基中的一种；

R¹为苯基或4-甲基苯基；

所述α-溴代酰胺类化合物的结构式为：

其中，R²为苄基、甲基、乙基、烯丙基中的一种。

所述苯并呋喃稠合七元二氮杂酮化合物的结构式为：