[发明专利]靶向BCMA的具有人猴交叉的人源化单克隆抗体

说明书

本发明涉及一种分离的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的单克隆抗体，其中，所述抗体既能结合人BCMA也能结合猴BCMA。本发明还涉及编码该抗体的核酸，以及一种生产单克隆抗体的方法，以及包含本发明抗体的药物组合物。

技术领域

本发明涉及特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)，包括同时特异性结合人BCMA和猴BCMA抗原的单克隆抗体及其片段。

本发明涉及特异性结合BCMA并且抑制BAFF和APRIL对BCMA受体结合的单克隆抗体及其片段。

本发明还涉及特异性结合BCMA并且具有优异内吞效应的单克隆抗体及其片段。

背景技术

B细胞于骨髓中成熟并成为浆细胞，能够分泌抗体对抗外来的病毒或细菌。当浆细胞发生癌变成为骨髓瘤细胞后，会不断增殖出更多恶性的骨髓瘤细胞并分泌大量无用的抗体。骨髓瘤通常生长在脊柱、颅骨、骨盆、胸腔等位置，表现为一种肿瘤或者是溶骨性病变。骨髓瘤的病情通常是渐进式，从意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)到低风险冒烟型多发性骨髓瘤再到高危冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)，最终进展成多发性骨髓瘤(NatureReviews Disease Primers,2017,3,17046.)。多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)主要的表征包括高血钙症、肾功能减退、贫血、骨骼功能障碍等，伴随剧烈的骨疼痛和容易发生反复性骨折(Nature Reviews Clinical Oncology,2012,9(3),135–143.)。据国际骨髓瘤基金会统计，仅截止2017年8月，全球患病人数达75万人左右，每年新发病例约为11.40万人，并有近9万人死于该疾病。

B细胞成熟抗原(BCMA)，属于肿瘤坏死因子超家族的一员，主要表达于记忆细胞、浆母细胞和浆细胞表面，而在其他细胞表面几乎不表达，另一方面，BCMA属于细胞表面的跨膜受体，其基因定位于16号染色体的TNFRSF17位点。有文献报道(Blood Cancer Journal,2015,5(2),e282–e282.)，BCMA缺陷的小鼠在表观和B细胞数量上都较为正常，但其浆细胞的存活能力极差。

BCMA的配体包括B细胞活化因子(BAFF)和诱导增殖配体(APRIL)。其中，BAFF的受体还包括BAFF-R和TACI，APRIL的受体还包括TACI。BCMA信号通路主要的作用是促进B细胞的生存、分化和调节性T细胞的激活等，相反的，TACI信号通路抑制B细胞的成熟(Naturereviews immunology,2009,9(7):491.)。对于这三种受体而言(BAFF-R、TACI和BCMA)，在B细胞发育过程中，未成熟B细胞、迁移中的B细胞和初始B细胞表面只表达BAFF-R；GC B细胞表面均有表达BAFF-R和BCMA；记忆细胞表面均有表达BAFF-R、TACI和BCMA；浆母细胞或浆细胞表面均表达TACI和BCMA；而当浆细胞发生癌变成为多发性骨髓瘤细胞后，其表面高度表达BCMA，有可能表达TACI而不表达BAFF-R(Nature reviews immunology,2009,9(7):491.)。由此可知，大部分的B细胞都不表达BCMA，另外，研究表明其他器官的细胞也几乎不表达BCMA。临床上，多发性骨髓瘤病人血清中BCMA、BAFF和APRIL的含量更高且总生存期和预后更差。因此，在治疗多发性骨髓瘤方面，BCMA是一种优于CD19等的新靶点，其特异性高且靶点副作用更小。因此，开发针对BCMA靶点的具有阻断效应或内吞效应的抗体药物不仅能够提高多发性骨髓瘤的治疗效果，还能极大降低治疗的副作用，并且可以产生巨大的经济和社会价值。