[发明专利]外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备工艺

说明书

本发明提供外消旋顺式8‑苄基‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备工艺，包括以下步骤：步骤S1：制备附着载体：将固体载体浸入粗化液中制备附着载体，所述粗化液为氢氧化钠溶液或者氟氢化钠溶液；步骤S2：制备铂脱氢催化剂：采用浸渍法通过浸渍入含有贵金属离子的浸渍溶液中将贵金属铂负载在固体载体上，按重量份数计，所述浸渍溶液中包括氯铂酸30‑40份、米糠酸1‑5份；步骤S3：哌啶环脱氢反应；步骤S4：高压加氢反应。本发明提供一种选择性高、催化效率高、产物纯度高的制备外消旋顺式8‑苄基‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

技术领域

本发明涉及医药中间体制备领域，具体涉及外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备工艺。

背景技术

莫西沙星是一种新型的氟喹诺酮类药物，其化学结构与其他氟喹诺酮类药物有明显不同，喹诺酮母核8位碳原子引入甲氧基，7位碳原子引入-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，增强了该药抗革兰氏阳性需氧菌活性并使其不产生明显的光毒性、增加了其溶解度，减少了形成结晶尿的危险。这些取代基的存在使得该药具有广谱抗菌作用，已用作人类和动物的化学治疗剂，能有效地治疗多种细菌引起的感染。

(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是合成新一代氟喹诺酮类药物莫西沙星的关键中间体，在合成(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的壬烷母液常含有手性副产物(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷不稳定并且不利于后续合成产品莫西沙星，因此需要对实现对(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷进行外消旋制备得到外消旋顺式产物再重新作为原料进行拆分生成(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷再经过还原反应生成目的产物(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。

现有公开号CN101429199B的中国发明专利公开了采用两个步骤制备外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的制备方法是第一步采用二氧化锰作为催化剂催化(1R,6S)-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的脱氢反应，第二步是采用钯碳催化剂在高压条件下催化6-苄基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶加氢反应，最终制备成8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷外消旋体。但是在第一步中二氧化锰作为催化剂存在催化效率不高、反应选择性不高的问题，影响产物的纯度。

因此，需要研究选择性高、催化效率高、产物纯度高的制备外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种选择性高、催化效率高、产物纯度高的制备外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

外消旋顺式8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备工艺，包括以下步骤：

步骤S1：制备附着载体：将固体载体浸入粗化液中制备附着载体，所述粗化液为氢氧化钠溶液或者氟氢化钠溶液；

步骤S2：制备铂脱氢催化剂：采用浸渍法通过浸渍入含有贵金属离子的浸渍溶液中将贵金属铂负载在固体载体上，按重量份数计，所述浸渍溶液中包括氯铂酸30-40份、米糠酸1-5份；

步骤S3：哌啶环脱氢反应：将通过光学拆分的(R,R)-8-苄基-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷与铂脱氢催化剂进行哌啶环脱氢反应；

步骤S4：高压加氢反应：将步骤S3得到的6-苄基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3，4-b]吡啶与钯加氢催化剂在反应条件下进行高压加氢反应，得到目的产物外消旋顺式8-苄基-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。