[发明专利]源自牛樟芝的化合物及提取物作为FGF21激动剂及相关疾病治疗剂或预防剂的用途

说明书

本发明涉及源自天然菌类牛樟芝的化合物及提取物用于制备FGF21激动剂以及非酒精性脂肪性肝炎等相关疾病的治疗剂或预防剂的用途。

技术领域

本发明涉及源自天然菌类牛樟芝的化合物及提取物用于制备FGF21激动剂以及非酒精性脂肪性肝炎等相关疾病的治疗剂或预防剂的用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子21(FGF21)是成纤维细胞生长因子(FGF)家族的一员，具有内分泌因子的功能，其生物活性包括促细胞增殖、机体发育、血管增生、创伤修复等，参与机体物质代谢，维持机体脂肪和糖代谢平衡。FGF21在胰脏、肝脏、白色脂肪组织中大量表达，主要经过PPAR和胰岛素/AKT1通路调控，在肝脏内PPARα和脂肪内PPARγ的调控下，通过细胞表面受体FGFR1c与共受体β-Klotho的相互作用，影响代谢，参与葡萄糖及脂质的代谢调节，促进葡萄糖异生、增加游离脂肪酸的氧化、生酮作用和葡萄糖的摄取，增加能量的产生和利用等(Fisher FM等，Annu Rev Physiol.2016；78：223-241)。研究发现FGF21水平在所有与胰岛素抵抗有关的疾病中均会升高，推测FGF21升高可能是机体防御糖毒性和脂毒性的保护机制，是机体的代偿性反应(Bonakdaran S等，Acta Endocrinol-Buch.2017；13：278-281)。

作为一种代谢调控因子，FGF21在肥胖、糖尿病(例如2型糖尿病)等代谢性疾病的治疗领域有非常重要的价值(Tezze C等，Front Physiol.2019；10：419)，可能成为治疗代谢性疾病的新治疗靶点，对心血管疾病、慢性肾病、糖尿病并发症的治疗也有重要意义。而且，FGF21是FGF家族中目前发现的唯一没有促有丝分裂作用的蛋白，从而大大降低了临床用药的风险。

并且，有研究表明，FGF-21通过与FGFR1c和β-Klotho的结合，激活MAPK/ERK、PI3K-Akt及PPARγ等重要的细胞信号通路，激活细胞核内葡萄糖转运体-1(GLUT-1)基因的转录水平，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用，减轻胰岛素抵抗，有效调节血糖、胰岛素、胰高糖素及甘油三酯的水平，同时改善血脂紊乱，降低低密度脂蛋白(LDL)水平、增高高密度脂蛋白(HDL)水平(Zarei M等，Trends Pharmacol Sci.2020；41：199-208)。此外，内质网应激可诱导FGF21在肝脏的表达和合成增加，而给予外源性FGF21可以抑制由内质网应激诱发的肝脏脂肪变性，表明FGF21可以改善内质网应激，进而可减少非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)造成的损伤(Inagaki T等，Front Endocrinol.2015；6：147)。

目前，临床上作用于FGF21新靶点的药物多是FGF21类似物，如LY2405319、PF-05231023、BMS-986036等大分子或多肽类物质，将其用于改善肥胖和2型糖尿病患者的血脂异常。例如，已发现FGF21类似物BMS-986036在动物实验中能改善胰岛素敏感性，目前正在开展相应的II期临床试验(Mu J等，Diabetes.2012，61，505-512)。然而，上述FGF21类似物的有效剂量过高，可能与代谢性疾病患者体内FGF21抵抗有关(Gaich G等，CellMetab.2013；18：333-340)。并且，作为多肽，上述FGF21类似物均需要肠胃外给药，无法口服给药，由于高肾清除率和溶蛋白性裂解，血液循环半衰期较低(0.5-2h)，药代动力学性质较差(Lee JH等，Am J Transl Res.2016；8：4750-4763)。临床前研究还发现，FGF21类似物会导致啮齿动物大量的骨质流失，造成骨质疏松(Wei W等，Proc Natl Acad Sci U SA.2012；109：3143-3148)；FGF21类似物还会抑制肝脏生长激素-胰岛素样生长因子轴，影响机体生长，可能不适用于儿童和青少年(Inagaki T等，Cell Metab.2008；8：77-83)。