[发明专利]一种具有抗肿瘤和抗菌活性的5-Fu-钌(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有抗肿瘤和抗菌活性的5‑Fu‑钌(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用，所述5‑Fu‑钌(Ⅱ)配合物具有式Ⅰ所示结构。由于包含金属离子，带有电荷，相对于传统有机小分子来说，增强了体内渗透和滞留效应，而且金属配合物具有多配位构型，可以进行不同配体的修饰，实现其优异的生物活性。实验结果表明，本发明提供的5‑Fu‑钌(II)配合物不仅具有优异的抗肿瘤活性，而且还有一定的抑菌活性。所述配合物主要通过能量依赖方式进入细胞，并定位于溶酶体，引起胞内活性氧水平升高，并以浓度依赖的方式将细胞周期阻滞在G0/G1期，最终诱导癌细胞的凋亡和自噬。所述配合物对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有一定的抑制作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种具有抗肿瘤和抗菌活性的5-Fu-钌(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用。

背景技术

5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为抑制胸苷酸合成酶的抗代谢药物，它的结构与肿瘤细胞中的代谢物尿嘧啶类似，在同一系统酶中互相竞争，阻断代谢环节，阻碍DNA合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，但是由于其低选择性、首过代谢显著及亲脂性较低且治疗窗窄，它的治疗效果和长期应用受到了限制。过渡金属钌化合物不仅具有Stokes位移大、耐光漂白、磷光寿命长和高量子产率等良好的物理化学特性，而且配体易修饰，可以将具有不同特性的功能性基团引入到钌配合物中。随着研究不断深入，人们还发现过渡金属钌配合物不仅具有优异的抗肿瘤活性，具有药效强、毒性低、耐药性低等优点，而且有较强的抗菌活性和良好的生物相容性。将5-Fu衍生物与金属钌进行配位，克服传统化疗药的缺陷，能够开发生物活性更好的药物。

常见的细胞程序性死亡(PCD)的途径有两种类型：I型PCD：凋亡和ⅡPCD：自噬。肿瘤细胞可以通过死亡受体途径或线粒体途径引起细胞凋亡，比如死亡受体的激活、线粒体功能紊乱、内质网应激等均会激活下游半胱氨酸蛋白酶Caspase家族，随后细胞出现凋亡小体、细胞体积缩小、核皱缩、碎裂等一系列凋亡特征。自噬是一种分解代谢途径，通过消化细胞质成分和细胞质小泡(称为溶酶体)内受损的细胞器，为细胞提供能量和营养来源，从而维持细胞稳态。当细胞不足以抵抗外界刺激时，会导致自噬过度，大量细胞质被分解，最后发生自噬性死亡。细胞凋亡和自噬之间存在一种复杂的关系，两者间既能够协同存在，又互相拮抗。

恶性肿瘤造成的死亡率和化疗失败导致耐药菌感染的发病率逐年上升，严重威胁到人类的生存。在化疗治疗过程中不可避免会出现免疫系统低下的情况，因此，如何有效地治疗肿瘤及耐药菌引起的感染成为亟待解决的问题。由此可见，设计合成同时具有抗癌和抗菌双重生物活性的新型钌配合物无疑为今后的癌症治疗提供一种可行的策略。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有抗肿瘤和抗菌活性的5-Fu-钌(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用，制备的5-Fu-钌(Ⅱ)配合物同时具有抗肿瘤活性和抑菌活性。

为达到上述目的，本发明提供了一系列以5-Fu衍生物作为配体的钌(II)配合物，化学通式为[Ru(N-N)₂L](PF₆)₂，其中配体L为1-((1,10-邻菲罗啉-5-氨基)戊基)-5-氟尿嘧啶(L)，N-N分别为2,2-联吡啶(bpy)，记为Ru1；1,10-菲罗啉(phen)，记为Ru2；4,7-二苯基-1,10-菲罗啉(dip)，记为Ru3。

具体的，所述5-Fu-钌(Ⅱ)配合物，具有式I所示结构：

其中，选自以下任一结构：

上述单键表示连接位置。

本发明优选的，所述5-Fu-钌(Ⅱ)配合物，具有以下Ru-1～Ru-3任一结构：

本发明优选的，所述5-Fu-钌(Ⅱ)配合物的阴离子是PF₆^-。