[发明专利]一种包含长链脂肪二酸侧链的多肽的制备方法

说明书

本发明涉及一种包含长链脂肪二酸侧链的多肽的制备方法，包含长链脂肪二酸的多肽具有式I所示结构；包括以下步骤：1)将含有6‑32个碳原子的长链二酸化合物偶联至固相合成树脂上；得到长链二酸‑固相合成树脂偶联物；2)在长链二酸‑固相合成树脂偶联物上偶联H‑Glu(OAll)‑OtBu；3)脱除OAll保护基团，然后依次偶联侧链基团；4)再逐一偶联用于形成A₂多肽段的‑OAll保护α羧基的氨基酸；5)脱除Fmoc保护基，并逐一偶联用于形成A₁多肽段的Fmoc保护α氨基的氨基酸；6)裂解所有保护基同时裂解树脂获得粗肽；7)纯化得到包含长链脂肪二酸的多肽。本发明的制备方法效率高，合成方法简单。

技术领域

本发明涉及多肽合成领域，特别是含包含长链脂肪二酸的多肽的制备方法。

技术背景

目前多肽药物的研发是药物领域的研发热点，而多肽药物的长效化却是目前多肽药物的发展趋势。

多肽药物的长效化，主要是通过多肽的结构修饰来完成的，而短链PEG结合长链脂肪二酸进行侧链修饰是目前多肽药物研发热点中的热点。比如目前已经上市的诺和诺德公司研发的司美格鲁肽、正在进行三期临床的礼来公司的Tirzepatide(替尔泊肽)，其它的还包括贝达药业正在进行临床研究的BPI-3016等。

司美格鲁肽是由诺和诺德公司研发的长效GLP-1类似物，用于治疗2型糖尿病，2017年其注射剂型首先得到FDA的批准上市，只需要进行每周一次的皮下注射给药。2019年，FDA批准口服司美格鲁肽上市，作为首款口服的GLP-1类似物糖尿病药物，该药的市场前景被广泛看好。

Tirzepatide(替尔泊肽)是礼来制药的重磅在研产品，目前正在进行临床三期研究，预计2022年将获批上市。被认为是最有可能给司美格鲁肽带来市场挑战的GLP-1类似物降糖药物。

从结构上看，司美格鲁肽主链有31个氨基酸残基，侧链是在20位的Lys接上两个AEEA、γ-谷氨酸和十八烷二酸脂肪链。司美格鲁肽的序列结构如下：

H-His¹-Aib²-Glu³-Gly⁴-Thr⁵-Phe⁶-Thr⁷-Ser⁸-Asp⁹-Val¹⁰-Ser¹¹-Ser¹²-Tyr¹³-Leu¹⁴-Glu¹⁵-Gly¹⁶-Gln¹⁷-Ala¹⁸-Ala¹⁹-Lys²⁰(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic)-Glu²¹-Phe²²-Ile²³-Ala²⁴-Trp²⁵-Leu²⁶-Val²⁷-Arg²⁸-Gly²⁹-Arg³⁰-Gly³¹-OH

替尔泊肽的结构与司美格鲁肽基本类似，但是主链更长，有39个氨基酸，侧链也与司美格鲁肽基本类似，在20位的Lys接上两个AEEA、γ-谷氨酸和二十烷二酸脂肪链。替尔泊肽的序列结构如下：