[发明专利]一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法。本发明提供的从式(S)‑III化合物经还原反应制备式(S)‑IV化合物，再经环合反应制备式(S)‑V化合物，各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产；本发明关环反应条件温和，反应时间短；本发明收率高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法。具体地，本发明涉及用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体3-(4-((3-(甲氧羰基)-2-硝基苄基)氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其制备方法。

背景技术

尼拉帕利(CAS:1038915-60-4)是Tesaro公司开发的一种新型的针对PARP基因的靶向抑制剂，主要用于治疗由BRCA1/2基因突变引起的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。2017年3月FDA批准尼拉帕利在美国上市。再鼎医药将其引入中国，并成功在中国上市。

尼拉帕利的化学名为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，具体结构如式(I)所示，

目前对于尼拉帕利的制备途径已有多条合成路线报导，在这些合成路线中，(S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为重要中间体，具体结构如式(II)所示，

如专利文献WO2009087381公开了一条制备尼拉帕利的路线，使用叠氮化钠为关环试剂制备吲唑环。叠氮化钠是不稳定且难后处理的有安全隐患的试剂，不适于在工业化生产中使用。

专利文献CN106467513中，公开了另一条制备尼拉帕利的路线，

包括如下步骤：

1)中间体(1)3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备：用浓硫酸催化下加热回流反应，2)在40℃的条件下，将65％的硝酸加入，由AMD(活性二氧化锰)催化氧化形成中间体(2)；

3)中间体(2)与含BOC基的化合物以甲醇做溶剂，加入NaHCO₃反应2小时，形成尼拉帕利中间体(3)；

4)将亚磷酸三乙酯加入到中间体(3)中，92℃下加热回流24h环合成中间体(4)吲唑环；

5)中间体(4)在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成尼拉帕利中间体(5)中的酰胺结构；

6)中间体(5)脱BOC保护基得到中间体(6)，后拆分得到尼拉帕利。

该技术存在的缺点有：

亚磷酸三乙酯具有特殊气味，在车间生产中环保受限；反应温度高(92℃)，时间长(24h)，关环反应收率低。

发明内容

本发明提供了一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法。具体地，本发明提供了用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体3-(4-((3-(甲氧羰基)-2-硝基苄基)氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其制备方法。

为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：

首先，本发明提供了一种式IV化合物，结构式为：

其中，R₁为氢或羰基保护基；R₂为烷基。

较优选地，R₁为叔丁氧羰基，R₂为甲基。

本发明进一步提供了一种式IV化合物的制备方法，由式III化合物经还原反应制备，