[发明专利]光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法

说明书

本发明公开了一种光学活性3‑(1,1‑二氟‑2‑氧‑2‑芳基乙基)异吲哚啉‑1‑酮衍生物的制备方法，所述衍生物为具有如下结构式(I)的左旋或右旋的光学活性体；其制备方法包括以3‑羟基异吲哚啉‑1‑酮类化合物和二氟代烯醇硅醚类化合物为原料，以螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中反应得到。本发明利用光学活性催化剂催化不对称曼尼希反应，合成光学活性3位含有二氟烷基基团的异吲哚啉‑1‑酮衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有良好的生物活性，这将对合成药筛选有重要意义。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及光学活性3-(1,1-二氟-2- 氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物及其制备方法。

背景技术

异吲哚啉-1-酮衍生物是一类重要的含氮杂环有机化合物，也是一些药物活性分子的重要骨架，例如结构式如下式a～b所示的化合物，广泛存在于一些天然产物(如a)和药物活性分子(如b)中。因此，研究合成具有光学活性的异吲哚啉-1-酮衍生物受到了人们的广泛关注。

另外，大量含有二氟烷基的化合物表现出重要的生物活性而引起人们的极大关注和广泛研究。化合物分子中含有含氟基团能够增强分子的化学、代谢稳定性，亲酯性和膜通透性。由于含氟类化合物所特有的生物特性，使其在有机合成、农业化学与药物学等研究领域中有着极其广泛的应用。那么可以预期具有中心手性的含二氟烷基的异吲哚啉-1-酮衍生物的分子很可能也具有较高生物活性和药理活性研究价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好的生物活性的光学活性 3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物。

一种光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物，其结构式如式(I)所示的左旋或右旋光学活性体；

式中：R₁选自C₁～C₄烷基、芳基或取代的芳基、苄基，R₂选自C₁～ C₄烷基、芳基或取代的芳基、硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₄烷氧基、二芳基膦或苄基；所述的取代的芳基上的取代基是硝基、三氟甲基、卤素、苄氧基、苯氧基、C₁～C₄烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₄烷氧基；

优选的，所述的光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉 -1-酮衍生物为：

中的一种。

本发明还提供了一种光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，反应条件温和，工艺简单，操作便捷。

一种光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，以3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物和二氟代烯醇硅醚类化合物为原料，以光学活性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中反应，得到3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物；光学活性螺环磷酸催化剂和3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物的摩尔比为1～10： 100；反应温度为0-100℃。

优选的3-羟基异吲哚啉-1-酮类化合物结构如下式(II)所示：

优选的二氟代烯醇硅醚类化合物结构如下式(III)所示：