[发明专利]一种治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的合成方法

说明书

本发明的一种治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的合成方法，首先制备出一种多孔催化材料，在以甲苯为溶剂，惰性氛围中催化6,7‑二取代喹唑啉酮与氯代试剂反应制备拉帕替尼的关键中间体4‑氯代喹唑啉化合物。本发明的多孔催化材料与反应液并不相溶，有利于产物分离，减少了反应后处理步骤，有效的提高了经济效益。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的合成方法。

背景技术

乳腺癌是我国女性最常见的肿瘤，占所有女性癌症总发病率的发病率的15％，发病率以每年2.5％，死亡率以每年3％的增幅持续上升，每年新发数量和死亡数量分别占全世界的12.2％和9.6％，乳腺癌在年龄为45-59岁的女性中最为高发，平均每年有128.7万人发病，是对我国女性身体健康威胁最严重的疾病。HER2阳性型乳腺癌是乳腺癌中比较常见且恶性程度较高的一种，临床上大约有25％的乳腺癌患者存在着HER2基因的突变。HER2是人类表皮生长因子受体家族中的重要一员，存在于人体大多数细胞的细胞膜上，可以促进细胞的分化和转移，若HER2在癌细胞的细胞膜上过度表达，则意味着癌细胞将会迅速的繁殖并转移，患者生存期短，预后效果差。HER2阳性型乳腺癌是一种极为凶险的癌症，临床上80％的患者发现患癌已处于晚期状态，所以这种癌症比较适合使用靶向治疗。

拉帕替尼是目前临床上治疗晚期乳腺癌的首选用药，与卡培他滨联用来治疗晚期转移性乳腺癌患者有很好的疗效。拉帕替尼作为一种可逆的小分子双靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以穿透细胞膜，可逆的结合到细胞质中酪氨酸激酶(TK)上的ATP结合部位。同时作用于靶点EGFR和HER2。直接抑制TK磷酸化，从而阻断后续信号传导，促进癌细胞的凋亡，抑制癌细胞的增殖。临床获益率可达到90％以上，中位无进展生存期可达11.9个月。

作为拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物，由6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂反应而成，反应式如Scheme1所示：

Scheme1

目前报道的制备拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物是直接由6,7-二取代喹唑啉酮与氯代试剂反应而成，需要消耗大量的氯代试剂，后处理复杂并且会产生大量的废水，不符合绿色环保要求。

发明内容

针对现有技术问题，本发明的目的在于提供一种多孔催化材料，用于催化制备拉帕替尼的关键中间体4-氯代喹唑啉化合物，反应收率高达90％以上，且反应无需大量的氯代试剂，工艺环保绿色，适合放大生产。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种多孔催化材料的制备方法，包括以下步骤：

1)多孔载体前体制备：在反应器中，用氩气排空空气，在氩气氛围中，将过氧化苯甲酰溶于去离子水中，升温到60℃使其溶解，待其完全溶解后，冷却到25℃，将苯乙烯、三乙烯二胺、二乙烯苯、span-80和甲苯加入到反应器中，并超声10-30min，使其形成乳液，之后升温到80-100℃，高速搅拌下反应5-8小时，反应结束后，过滤并用无水乙醇洗涤，在60-120℃的真空干燥箱中，干燥12-24h，即可得到；

2)负载：将1)所得的多孔载体前体溶解在四氯化碳中，加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸在室温下超声30-60min，减压蒸出溶剂，得到的固体在40-80℃的干燥8-12小时，得到多孔催化材料。

优选的，按重量比计算，1)中氧化苯甲酰：苯乙烯：三乙烯二胺：二乙烯苯：span-80＝0.20-0.25:10-15:0.01-0.05:10-15:1-2。

优选的，按体积比计算，1)中甲苯：去离子水＝1:1。

优选的，2)中多孔载体前体与1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸按质量比为1:1-2。