[发明专利]一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法，该中间体的原材料包括原料酸、二硫化二苯并噻唑、碱和缩合剂；以摩尔量计，原料酸：二硫化二苯并噻唑＝1:(1‑1.5)，原料酸：碱＝1:(0.3‑1.5)，原料酸：缩合剂＝1:(1.0‑1.5)。采用多个反应釜串联的方式连续制备，在反应底料中采用了精品头孢类活性酯中间体做晶种，同时在连续化过程中持续采用HPLC检测反应进程。与现有技术相比，本发明具有产品品质稳定、粒径可控、反应过程可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低等优点。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法。

背景技术

头孢菌素类抗生素是目前临床应用最广、用量最大的一类抗生素，它们具有广谱抗菌活性强、过敏反应少、耐β-内酰胺酶以及副作用少等特点，头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢拉定、头孢克肟以及头孢他美酯等是国内应用较多的头孢菌素类产品。这些头孢类产品中均含有氨基噻唑肟酸的杂环结构，由于氨基噻唑肟酸结构的溶解性比较差，反应活性较低，直接与头孢类母核反应时所要求的反应条件苛刻，而且因为噻唑环氨基的存在，直接缩合时需要对其进行保护及脱保护。因此，在半合成这类头孢菌素类抗生素时，其主要生产工艺一般是将原料酸转化为活性较高的活性酯，然后可在较温和的条件下与母核进行反应。所以，头孢类活性酯中间体是合成头孢菌素类药物的重要中间体。通过将原料酸转化为头孢类活性酯中间体可以降低对生产条件的要求，降低生产成本，同时也便于工业化生产。该工艺己成为半合成第三代、第四代头孢菌素类抗生素的主要生产工艺。因此，头孢类活性酯中间体也成为了半合成这类药物的重要中间体之一。

目前现有头孢类活性酯中间体的合成都是间歇反应进行，但是该反应初期反应速度较慢，需要严格控制缩合剂的加入速度，随着反应的进行，反应体系产生的热量促使反应速率加快，缩合剂的加入速度也要相应加快。尤其是在反应过程中缩合试剂的加入速度、加入量、搅拌速度等需要根据反应液的粘稠度根据操作经验进行不断的调节控制，否则产品质量不合格概率将大幅度提升。因此在间歇反应中反应控制复杂繁琐、生产效率低、产品粒径不均匀、产品质量难以控制等缺点，同时这也造成企业在生产中难以开展自动化控制，从而造成企业在生产成本、效率低、产品品质等方面的竞争力收到影响。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种收率高、成本低、操作简单、产品质量稳定、粒径分布均匀和安全可控头孢类活性酯中间体及其连续制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

开展头孢类活性酯中间体的连续化反应将具有重要的应用价值。通过连续化控制，在含有优质头孢类活性酯中间体的溶剂体系中连续不断的按比例加入原料和其他反应试剂，以已有的纯度高、粒度均匀且晶型稳定的头孢类活性酯中间体为反应结晶基础，在此基础上进行反应结晶，可以有效的避免制备过程中可能出现的产品粒度、晶型和品质等不稳定因素。此外，反应体系中原料酸和DM为固体加料，加料的均匀性、稳定性直接影响到产品的质量；人工加料，尤其是长时间加料存在加料稳定性差、劳动强度大、效率低等问题，限制了该体系连续化的进行。因此，将固体加料采用固体加料器连续加料，固体加料器通过马达带动控制轴振动，通过调节控制轴的震动频率从而控制固体物料的加料速度，固体加料器加料具有加料稳定、均匀、高效等优点。

综上所述，本发明可以使产品的粒径达到均一化，产品质量稳定，产品品质显著提升，企业生产效率明显提高，同时可以方便企业开展自动化控制，从而达到提高反应速度、稳定产品质量的优点，从根本上提高的产品的国际竞争力，具体方案如下：

一种头孢类活性酯中间体，该中间体的原材料包括原料酸、二硫化二苯并噻唑(DM)、碱和缩合剂；以摩尔量计，原料酸：二硫化二苯并噻唑(DM)＝1:(1-1.5)，优选1:(1-1.15)，原料酸：碱＝1:(0.3-1.5)，优选1:(0.6-0.8)，原料酸：缩合剂＝1:(1.0-1.5)，优选1:(1.15-1.25)。