[发明专利]一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法

说明书

本发明公开一种(R)‑3‑氯‑1,2‑丙二醇的制备方法，属于手性材料制备技术领域。该方法首先在氮气保护下，向反应容器中加入氯仿，先后向其中加入四异丙基氧钛和L(‑)‑酒石酸二乙酯，充分搅拌后滴加氯丙烯，然后向其中加入叔丁基过氧化氢后搅拌12小时，待反应完全后，减压蒸馏制得(S)‑3‑氯‑1,2‑环氧丙烷，将(S)‑3‑氯‑1,2‑环氧丙烷溶于蒸馏水中充分溶解后，向其中滴加相转移催化剂，搅拌加热至90℃，反应24h后，将碱液加入反应后的混合溶液中，调节pH值至7，将反应混合物通过减压分馏，制得目标产物(R)‑3‑氯‑1,2‑丙二醇。本发明所需原料廉价易得，制备成本较低；本发明方法流程简单，操作简便，产品的收率较高，有利于工业化推广。

技术领域：

本发明属于手性材料制备技术领域，特别涉及一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法。

背景技术：

(R)-3-氯-1,2-丙二醇为重要的医药中间体，可用来合成镇咳药左旋羟丙哌嗪。左旋羟丙哌嗪(Levodropopizine)，化学名为S-(-)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇，是一种新型镇咳药，研究表明其外消旋体R-(-)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇在镇咳上具有同样效果，但副作用较大，尤其能使中枢神经产生不良反应。如果能将这对消旋体拆分开，那么这对具有光学活性对映体产品会有更好的药用效果，但是工业上拆分消旋体的成本很高，且难以实现产业化的推广。以(R)-3-氯-1,2-丙二醇合成左旋羟丙哌嗪的反应过程如下：

目前生产(R)-3-氯-1,2-丙二醇的方法如下：

该方法生产效率低，成本高，并且使用Salen-Co催化剂((R,R’)-(-)-N,N-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺醋酸钴(III))，(R)-3-氯-1,2-丙二醇中重金属离子严重超标，如果直接用来生产左旋羟丙哌嗪，那么会造成左旋羟丙哌嗪中重金属超标，达不到食品及医药级添加剂的标准要求，而如果再次对左旋羟丙哌嗪重结晶除去重金属离子，那么生产成本也会相应地大大增加。

发明内容：

本发明针对现有技术中存在的上述问题，提供一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法。该方法简单实用，无重金属钴离子的污染，同时所得到的(R)-3-氯-1,2-丙二醇具有收率高、手性纯度高、含水量低，具有良好的工业化推广价值。

本发明提供的一种(R)-3-氯-1,2-丙二醇的制备方法的具体步骤如下：

(1)(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷的合成：

在氮气保护下，向反应容器中加入一定量的反应溶剂，在-10℃～0℃下，先后向其中加入四异丙基氧钛和L(-)-酒石酸二乙酯((-)DET)，充分搅拌后向其中滴加氯丙烯，待滴加完毕充分混合后向其中加入叔丁基过氧化氢，将所得混合溶液搅拌12小时，用TLC(薄层色谱)或HPLC(高效液相色谱)监测反应进程，待反应完全后，减压蒸馏并分馏出产物，得(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷。

所述反应溶剂为氯仿，所述氯丙烯、四异丙基氧钛、L(-)-酒石酸二乙酯及所述叔丁基过氧化氢的摩尔比为：氯丙烯∶四异丙基氧钛∶L(-)-酒石酸二乙酯∶叔丁基过氧化氢＝1∶1∶1∶1.5～2.5；减压蒸馏温度为60～65℃，压力-0.08MPa；本步骤中Sharpless不对称环氧化反应溶剂为氯仿，所用氧化剂为叔丁基过氧化氢。

(2)(R)-3-氯-1,2-丙二醇的合成：

在氮气保护下，将步骤(1)得到的(S)-3-氯-1,2-环氧丙烷溶于一定量蒸馏水中，充分溶解后，向其中滴加相转移催化剂的水溶液，搅拌加热至90℃，反应24h，TLC或HPLC监测反应进程，待反应完成后，将碱液加入反应后的混合溶液中，调节pH值至7，调节完毕后停止反应，将反应混合物通过减压分馏，分离出水分和产物(R)-3-氯-1,2-丙二醇。