[发明专利]一种含二氟泼尼酯的原位凝胶眼用制剂

说明书

本发明提供了水性原位凝胶眼用制剂，任一种都包含水，二氟泼尼酯和生物相容性多糖，其在生理温度下形成原位凝胶，将所述制剂滴入眼中时粘度立即增加。在所述制剂中，可能包含有纳米载体。纳米载体可以是表面活性剂或增溶剂与二氟泼尼酯一起形成，或由表面活性剂或增溶剂并将二氟泼尼酯包封其中，纳米载体的平均粒径为10至500nm或10至150nm。

技术领域

本发明属于药品技术领域。

背景技术

二氟泼尼酯是一种局部皮质类固醇激素，可用于治疗与眼部手术有关的炎症和疼痛。它是6α-9α-二氟泼尼松龙的丁酸酯，结构如下:

二氟泼尼酯几乎不溶于水。是目前市场上销售的二氟泼尼酯眼用制剂，呈乳液剂型，0.05％w/v二氟泼尼酯包含在蓖麻油相和水相乳化后的乳剂中。每天给药四次，已被用于治疗与眼部手术和内源性前葡萄膜炎有关的炎症和疼痛。

但是，乳剂配方一个很大的缺点是不能提供缓释作用。它需要一天四次给药，导致患者的依从率不高而错过剂量。另外，根据已有的报告及批准的标签中的说明，使用的患者(受试者)最常见的不良反应(患者不良反应率为5-10％)包括视力模糊，眼睛刺激，眼痛，头痛，眼内压(IOP)升高，虹膜炎，角膜缘和结膜充血以及点状角膜炎。因此，需要具有更低或没有这些副作用的新型二氟泼尼酯制剂。

另外，美国专利No.US10,092,514 B2公开了一种用于治疗黄斑水肿的二氟泼尼酯水包油乳剂，US2012/0135947也公开了一种用于局部给药的包含二氟泼尼酯和妥布霉素的水包油乳剂。如同一样，这些专利中公开的配方也需要蓖麻油作为疏水成分来制备乳液。尽管蓖麻油已用于诸如和的眼用制剂中，但它可能会引起副作用，如发痒，发红，发炎和其他不适的眼部问题，这些不良也在使用时指出。另外，蓖麻油还可能对某些患者引起过敏反应。

除了水包油乳剂制剂外，US2018/0311159公开了在水性溶液中含有浓度为0.02％至0.04％的二氟泼尼酯作为单一活性成分的眼用制剂，该眼用制剂不含油性成分，并且此眼用制剂采用一天两次的给药方式。该眼用制剂需要添加晶体生长抑制剂以防止二氟泼尼酯从水溶液中沉淀或结晶出来。其晶体生长抑制剂是聚乙烯醇或其衍生物。聚乙烯醇已经有用在眼用制剂中作为润滑剂，用于防止刺激或缓解眼睛干燥。但是，使用聚乙烯醇可能会导致暂时的视力模糊，轻微的灼痛/刺痛/刺激感，甚至出现少数的严重过敏反应。

在现有技术公开的二氟泼尼酯制剂中，都要么使用乳剂(使用蓖麻油)要么添加晶体生长抑制剂(聚乙烯醇或其衍生物)来克服二氟泼尼酯的低溶解度，但是这些添加剂带来了很大的不良副作用。

本发明提供了上述现有的二氟泼尼酯制剂的缺陷的解决方案。

发明内容

总的来说，本发明提供了基于原位凝胶技术的二氟泼尼酯新型制剂。本发明的新型制剂增加了药物在眼中的滞留时间，并增加了二氟泼尼酯(活性成分)在眼中的生物利用度。本发明提供的任一种原位凝胶制剂均是水性制剂，并且不含油性成分，其副作用较小。本发明的原位凝胶制剂可以在不使用任何晶体生长抑制剂的情况下防止二氟泼尼酯沉淀。同时，原位凝胶缓释技术还可以减少药品的不良反应，例如眼睛刺激，眼痛和异物感。另外，原位凝胶技术还可以进一步与合适的增溶剂/表面活性剂结合以增加溶解度和/或形成纳米载体以形成较小的颗粒，这增加了药物在眼部的渗透性和药物功效。

本发明的原位凝胶递送系统延长了药物在角膜前的滞留时间，这有助于改善药物在眼中的生物利用度。理想的原位凝胶系统在储存过程中是一种低粘度，自由流动的液体，这可让滴眼剂可多次地方便地滴到眼表。在结膜囊上给药后，它形成粘附在眼表的半固体凝胶。粘度应足以承受眼睛内剪切力，从而延长药物(二氟泼尼酯)在眼前的滞留时间。延长药物释放可以帮助提高生物利用度，减少全身吸收，减少用药频率，从而改善患者依从性。