[发明专利]一种氢溴酸依他佐辛原料药杂质b及其制备方法

说明书

本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛原料药制备过程中产生的杂质b及其制备方法，由本发明制备得到的杂质b化合物纯度达到90%以上，可以做为对照品用于氢溴酸依他佐辛原料药或制剂的质量控制及有关物质测定，为氢溴酸依他佐辛的用药安全提供有效保障。

技术领域

本发明涉及但不限于药物化学领域，特别是涉及一种氢溴酸依他佐辛杂质及其制备方法。

背景技术

氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,Ltd.)原研开发，于1987年在日本上市，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛症，氢溴酸依他佐辛为阿片受体的部分激动剂，作用于K受体，采用选择性拮抗剂阻断突触后受体，阻断传递疼痛信息的化学信使。在镇痛方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍。氢溴酸依他佐辛结构式如下：

专利EP0384917A1公开了氢溴酸依他佐辛的合成方法，该方法用化合物l-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,6-桥亚甲基-1H-4-苯并偶氮宁-7(6H)-酮经硼氢化钠还原反应、氢化还原反应后，与氢溴酸反应脱甲基成盐得到氢溴酸依他佐辛，其反应路线为：

国际人用药品注册技术协调会(ICH)及欧洲药典的要求对药物中杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料药在合成，精制和储存过程中最有可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。目前尚无关于氢溴酸依他佐辛原料药杂质的相关报道，为了获得高质量的氢溴酸依他佐辛原料药并进一步制备安全有效的氢溴酸依他佐辛制剂，有必要对氢溴酸依他佐辛原料药合成过程产生的杂质进行结构确证并制备出纯度较高的该杂质化合物用于氢溴酸依他佐辛原料药和制剂的质量控制过程。

发明内容

本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛原料药制备过程中的杂质b及其制备方法，该杂质纯度较高，可作为对照品用于氢溴酸依他佐辛原料药及制剂产品的有关物质测定及质量控制。

本发明提供的一种氢溴酸依他佐辛原料药的杂质b，其特征在于，所述杂质b的结构如I式所示：

该杂质是氢溴酸依他佐辛原料药制备过程中产生的杂质，在对按现有技术合成路线制备得到的依他佐辛原料药进行高效液相色谱分析时，该杂质的色谱峰较明显。

发明人对氢溴酸依他佐辛合成工艺进行分析，推测产生该杂质的方式可能为中间体化合物(硼氢化钠还原产物)在氢化还原反应中未反应完全，后续在用氢溴酸脱甲基成盐反应产生：

但发明人按照上述反应式制备式I化合物，反应液成分太复杂，尝试多种方法仍未能提纯出式I化合物。

为了确定该杂质结构是否与式I化合物一致，必须先制备出足够纯度的式I化合物进行结构确证。发明人经过研究，找到制备出高纯度式I化合物的方法，制备出的式I化合物经高效液相色谱与氢溴酸依他佐辛原料药对比，确定为氢溴酸依他佐辛原料药中存在的杂质b。

本发明提供的上述氢溴酸依他佐辛杂质b的制备方法，其特征在于，所述制备方法按以下反应式制备：

具体包含以下步骤：

步骤1)：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ加入无水乙醇溶解，加入硼氢化钠室温搅拌反应，反应完毕将反应液减压浓缩至干；

步骤2)：将步骤1)所得浓缩物加入纯水溶解，用酸调节pH至7-8，减压浓缩至干，加入无水乙醇溶解，过滤除去固体，将滤液浓缩干得到化合物Ⅰ粗品；

步骤3)：化合物Ⅰ粗品用反相层析柱纯化。