[发明专利]一种L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种L‑2‑(9H‑芴‑9‑甲氧基羰基氨基)‑3‑碘丙酸甲酯的合成方法。主要解决L‑2‑(9H‑芴‑9‑甲氧基羰基氨基)‑3‑碘丙酸甲酯对硅胶不稳定，无法利用色谱柱纯化的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：在丙酮和水中，L‑丝氨酸和9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯（Fmoc‑OSu）反应，生成化合物1；在氯化亚砜作用下，化合物1在甲醇中发生酯化反应，生成化合物2；在三苯基膦和吡啶作用下，化合物2在四氢呋喃溶液中和单质碘反应，生成目标化合物3。作为医药中间体，L‑2‑(9H‑芴‑9‑甲氧基羰基氨基)‑3‑碘丙酸甲酯用于合成一种作为酶的催化基团的氨基酸、硒代半胱氨酸的系列衍生物，进而被广泛用于合成硒肽类化合物。

技术领域

本发明涉及到L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯（CAS：156017-42-4）的合成方法。

背景技术

硒代半胱氨酸是一种独特的天然氨基酸，含有动物必需的微量营养元素硒；根据mRNA上的UGA密码子，硒被直接导入蛋白质。因此，硒代半胱氨酸也被称为第21个蛋白质氨基酸。硒代半胱氨酸衍生物4和5还被广泛应用于合成硒肽类化合物：

迄今为止，已经报道的L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯合成方法多是利用碘化钠作为碘化试剂；2016年Shingo Shimodaira等在Arkivoc上发表了利用单质碘的合成新方法，但是因为L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯对硅胶不稳定，无法利用色谱柱纯化，迄今为止也未见报道其他的纯化方法，无法进行放大生产。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯的合成方法。主要解决L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯对硅胶不稳定，无法利用色谱柱纯化的技术问题。

本发明技术方案为：一种L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，在丙酮和水中，L-丝氨酸和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯（Fmoc-OSu）反应，生成化合物1；第二步，在氯化亚砜作用下，化合物1在甲醇中发生酯化反应，生成化合物2；第三步，在三苯基膦和吡啶作用下，化合物2在四氢呋喃溶液中和单质碘反应，生成目标化合物3。合成线路如下：

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第一步反应15 ℃搅拌1小时后，30℃继续搅拌4小时；第二步反应滴加氯化亚砜时，冰浴冷却，第二步反应中滴加2当量的氯化亚砜；第三步反应在冰浴冷却下，反应时间3小时。第三步反应结束后，加入质量百分含量为10%的硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，目标化合物3用石油醚重结晶纯化。

本发明的有益效果是：本发明报导了利用单质碘作为碘化试剂，合成L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯和纯化的方法。本发明的反应原料便宜，反应条件温和，在研究中意外发现利用吡啶取代咪唑后，中间产物和目标化合物无需色谱柱纯化，可以得到化学纯度和手性纯度高的目标化合物，解决了放大生产的难题；同时，L-2-(9H-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯还被用于制备Negishi试剂，通过钯催化偶联反应，合成苯丙氨酸系列衍生物。

具体实施方式

步骤1：