[发明专利]一类作用于多靶点的长效镇痛肽类化合物的制备及应用

说明书

本发明属于生化技术领域，具体涉及一类作用于阿片受体和神经肽FF受体的多靶点肽类化合物的修饰制备方法及其应用。本发明以多靶点嵌合肽MCRT为母体，通过系统性肽末端修饰得到一系列化合物，利用小鼠辐射热甩尾急性痛模型，筛选出HD‑10和HD‑11两个镇痛效应显著提升的化合物。其中以化合物HD‑10的镇痛效果最为优异，具有起效快、半衰期长、药效强等特点。初步药理学研究表明，在小鼠辐射热甩尾急性痛模型中，侧脑室注射HD‑10多靶点肽类化合物，表现出比吗啡起效更快、更持久、更强效的镇痛活性，具有用于临床疼痛治疗的潜在应用价值。

技术领域

本发明属于生化技术领域，涉及一类作用于阿片受体和神经肽FF受体的多 靶点肽类化合物及其合成方法，同时还涉及所述的多靶点肽类化合物在镇痛药物 制备中的应用。

背景技术

疼痛是一种因实际或者潜在组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情 绪或心血管和呼吸方面的变化。在临床上，镇痛药物主要分为阿片类、非甾体类、 抗惊厥类和抗抑郁类等。其中，阿片类药物是临床中治疗中度至重度疼痛最主要 的镇痛药，其主要通过与中枢的阿片受体结合而产生镇痛作用，对疼痛的治疗效 果显著。但是，此类药物在使用时通常伴随有成瘾、耐受、呼吸抑制等毒副作用 (Annu Rev Pharmacol Toxicol,2018,58:143)，严重影响了阿片类药物的临床应 用。近年来随着多靶点药物的发展，以地佐辛为代表的多靶点阿片药物在临床上 获得了广泛应用，同时也为药物研发人员研发出安全高效的阿片样新药提供了一 种全新的思路(Anesthesiology,2014,120:714；Curr MedChem,2016,23:4506)。

发明专利“基于内吗啡肽2和神经肽FF的嵌合肽及其合成和应用”(ZL201110097843.4)公开的嵌合肽EN-9，是κ阿片受体、NPFF₁受体、NPFF₂受体的多靶点激动剂，表现出比母体更强的镇痛活性，并具有无耐受、低成瘾等 优点。发明专利“基于阿片肽Biphalin和神经肽FF的嵌合肽及其合成和应用” (ZL201210098832.2)公开的嵌合肽BN-9，是μ阿片受体、δ阿片受体、κ阿片 受体、NPFF₁受体、NPFF₂受体的多靶点激动剂，表现出比吗啡更强的中枢镇痛 活性，并有效克服了耐受、便秘等不良反应。发明专利“一类阿片和神经肽FF 受体的多靶点肽类分子及其制备方法和应用”(ZL201610252648.7)公开的嵌合 肽DN-9，是基于上述嵌合肽BN-9进行优化所得，其镇痛活性远高于母体，且 对炎症痛、神经痛等多种类型的疼痛有广谱镇痛效果。

本课题组于2012年设计合成的嵌合肽MCRT，是μ阿片受体、δ阿片受体和 NPFF受体的多靶点配体，相较于其镇痛剂量，MCRT在中枢水平产生胃肠运动 抑制效应的半数有效剂量(ED₅₀)高出33倍以上，具有较大的治疗窗(Regul Peptides,2012,179:23；J PharmPharmacol,2017,69:1244；Neuropeptides,2019, 74:82)。多靶点阿片样新分子的相关研究在取得长足进步的同时还存在诸多不足。 例如，上述嵌合肽EN-9、BN-9、DN-9和MCRT的半衰期较短，有效镇痛作用 时间均低于90min(Neuropharmacology,2016,108:364；Brit JPharmacol,2016, 173:1864；J Med Chem,2016,59:10198；Regul Peptides,2012,179:23)，这在一定 程度上限制了肽类药物的临床使用。