[发明专利]一种头孢噻吩内酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢噻吩内酯的制备方法，其以头孢噻吩酸为原料，经水解反应得到脱乙酰头孢噻吩，继而在催化剂的作用下进行闭环反应得到头孢噻吩内酯。本发明提供一种高效得到头孢噻吩衍生物的制备方法，且产品纯度高，该头孢噻吩衍生物亦是头孢噻吩钠中可能存在的杂质，可以为药品的杂质研究提供对照品或定位物质，同时亦为开发新的头孢类产品提供一种思路。

技术领域

本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢噻吩内酯的制备方法。

背景技术

头孢噻吩钠是临床上广泛使用的广谱头孢类抗生素。头孢噻吩钠在生产过程中或者在存放过程中由于头孢产品的特性，会有相关的衍生物生成，为有效的研究产品质量以及对合成的工艺优化，需要相应的杂质进行药学研究。目前这些杂质主要通过从头孢产品中分离获得，存在产量小，操作复杂，成本高、生产效率低等不足。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种能够高效得到头孢噻吩内酯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种头孢噻吩内酯的制备方法，其以头孢噻吩酸为原料，经水解反应得到脱乙酰头孢噻吩，继而在催化剂的作用下进行闭环反应得到头孢噻吩内酯。

优选地，所述水解反应在pH≥10的条件下进行。

优选地，所述水解反应在-30～-10℃的条件下进行，进一步优选为-25～-18℃。

进一步优选地，采用碱性溶液调节所述pH，所述的碱性溶液为质量百分浓度为10％～30％的氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。

优选地，所述水解反应的具体方法为：在反应容器中加入所述头孢噻吩酸、水、溶剂，降温至-30～-10℃，滴加碱性溶液调节pH≥10，控制温度为-30～-10℃进行所述水解反应。

进一步优选地，所述头孢噻吩酸、所述水、所述溶剂的投料质量比为1:5～15:1～5，更优选为1:8～12:1.5～3.5。

进一步优选地，降温至-25～-15℃。

进一步优选地，控制所述水解反应的时间为30～60min，进一步优选为40～50min。

进一步优选地，所述的溶剂为甲醇或乙醇。

优选地，在水解反应完成后，调节pH至2～3，控制温度为5～15℃，采用有机溶剂进行提取，合并有机相后进行所述的闭环反应。

进一步优选地，采用质量百分浓度为70～90％的冰醋酸溶液或1～3N的盐酸溶液调节所述的pH。

进一步优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯。

优选地，所述催化剂为4-甲基吡啶或4-N、N二甲氨基吡啶。

进一步优选地，所述的催化剂的添加量为所述的头孢噻吩酸投料质量的1～2％。

优选地，所述酯化反应的反应温度0～25℃，进一步优选为0～20℃。

优选地，所述闭环反应还在脱水剂存在下进行。

进一步优选地，所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)。

进一步优选地，所述的脱水剂的添加量为所述的头孢噻吩酸投料质量的0.5～0.8倍。

优选地，所述闭环反应的时间为0.8～1.2h。

优选地，所述制备方法还包括反应完成后，对反应体系进行后处理的步骤，所述的后处理的方法为过滤、减压蒸馏、结晶、洗涤、真空干燥。

进一步优选地，在反应完成后，进行后处理前，将反应体系的温度调整至8～12℃。