[发明专利]一种倍他米松环氧物的制备方法

说明书

本发明提供了一种倍他米松环氧物的制备方法，该方法包括：步骤1，基于酯化反应，使用下述化合物I制备得到含有下述化合物II的第一反应液；步骤2，基于溴羟化反应，使用所述第一反应液制备得到含有下述化合物III的第二反应液；步骤3，基于水解反应，使用所述第二反应液制备得到下述倍他米松环氧物IV粗品。本发明采用“一锅法”由化合物I合成倍他米松环氧物IV，具有收率高、操作简单安全、成本低、污染小等优点，并且该方法稳定，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于医药环境化工领域，特别是涉及一种倍他米松环氧物的制备方法。

背景技术

倍他米松环氧物是一种重要的甾体药物中间体，可用于合成倍他米松系列、双氟拉松系列、丙酸倍氯米松系列等甾体药物。倍他米松环氧物呈白色或类白色结晶性粉末，熔点235～250℃，CAS NO：981-34-0，其结构式为：

目前，现有的倍他米松环氧物的合成路线中，每一步生成的中间产物都需经过后处理，拿出纯度较高的中间产物，然后将中间产物投入下一步反应，最后得到倍他米松环氧物。

因此，在现有的合成路线中，主要存在的问题包括：(1)、现行工艺溶剂使用量大，并且每步均需加入大量水析料，产生大量废液，带来严重的环保问题；(2)、现行工艺每步均需分离拿出固体，并且化合物II还需进一步精制，生产设备多，劳动强度高，操作复杂，生产周期长，成本高；(3)、现行工艺的摩尔收率为90％左右，存有一定的优化空间。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题。本发明提供了一种倍他米松环氧物的制备方法，所述方法包括：

步骤1，基于酯化反应，使用下述化合物I制备得到含有下述化合物II的第一反应液；

步骤2，基于溴羟化反应，使用所述第一反应液制备得到含有下述化合物III的第二反应液；

步骤3，基于水解反应，使用所述第二反应液制备得到下述倍他米松环氧物IV粗品；

优选地，所述方法还包括：

对所述倍他米松环氧物IV粗品进行精制，得到倍他米松环氧物精品。

优选地，所述精制的步骤，包括：

将所述倍他米松环氧物IV粗品加入到DMF中，升温至60℃～70℃，滴加水，降温至0℃～10℃，控温1～5h，得到含有所述倍他米松环氧物IV的第一体系；

对所述第一体系进行离心，并将离心得到的固体置于50℃～70℃的温度条件下，进行真空干燥，得到倍他米松环氧物精品。

优选地，在所述精制的步骤中，

所述倍他米松环氧物IV粗品与所述DMF的质量比为1：8；

所述倍他米松环氧物IV粗品与所述水的质量比为1：4。

优选地，在所述酯化反应中，

所使用的溶剂为DMF；

所使用的酯化剂为醋酸钾和碘化钾的第一混合体系；

所述酯化反应的反应条件中，反应温度为40℃～80℃，反应时间为2h～6h。

优选地，在所述酯化反应中，

所述化合物I与所述DMF的质量比为1:3～6；

所述化合物I与所述醋酸钾的摩尔比为1:1.1～2.0；

所述化合物I与所述碘化钾的摩尔比为1:0.1～0.3。

优选地，在所述溴羟化反应中，