[发明专利]一种沙丁胺醇二聚体的制备方法

说明书

本发明公开了一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，包括以下步骤：将对卤苯酚和第一甲醛溶液加热回流反应，加入第二甲醛溶液，得中间体I；将中间体I溶于有机溶剂中，加入氢化钠，搅拌均匀后，加入卤化苄，得中间体II；将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂加入到有机溶剂中，回流反应，得中间体III；将中间体III溶于溶剂中，加入N‑溴代琥珀酰亚胺反应后，得中间体IV；将中间体IV、叔丁胺溶于叔丁醇中，反应后得中间体V；将中间体V与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，制得沙丁胺醇二聚体；本发明的一种沙丁胺醇二聚体的制备方法合成路线简洁；避免了具有高腐蚀性、恶臭味及剧毒化学品的使用；沙丁胺醇二聚体收率高。

技术领域

本发明涉及医药化工合成技术领域，具体地说是一种沙丁胺醇二聚体的制备方法。

背景技术

硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇硫酸盐，分子式为C₁₃H₂₃NO₇S，分子量为337.39，结构式如下：

硫酸沙丁胺醇是一种作用被广泛证实的β2受体激动剂，它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择性作用，适应症包括：哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的首选药物。

药物中的杂质与药品的安全性是一个受众多因素影响的复杂关系，通常药物中的杂质大多具有潜在的生物活性，有的甚至与药物相互作用从而影响药物的效能，严重的可能产生毒性作用。为了更好地对硫酸沙丁胺醇进行质量研究，非常有必要合成相应的杂质标准品，将其用于硫酸沙丁胺醇生产中杂质的定性及定量分析，欧洲药典9.0版硫酸沙丁胺醇质量标准中明确了沙丁胺醇二聚体为杂质N，结构式如下所示：

现有技术中，沙丁胺醇二聚体的合成方法鲜有报道，并且现有的合成方法反应步骤冗长，需要用到浓硫酸、吡啶、三丁基乙烯基锡、肼等强腐蚀性或剧毒性的反应原料，且沙丁胺醇二聚体的收率非常低，严重限制了对沙丁胺醇二聚体杂质的研究过程。

发明内容

为了解决现有沙丁胺醇二聚体合成方法所存在的问题，本发明提供了一种反应原料无污染、合成步骤简洁、产物收率高的沙丁胺醇二聚体的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，包括以下步骤：

S1、将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后加入第二甲醛溶液，经后处理得中间体I；

S2、将中间体I溶于有机溶剂中，加入氢化钠，搅拌均匀后，加入卤化苄，经后处理得中间体II；

S3、将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，回流反应，经后处理得中间体III；

S4、将中间体III溶于溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺反应后，经后处理得中间体IV；

S5、将中间体IV、叔丁胺溶于叔丁醇中，反应后，经后处理得中间体V；

S6、将中间体V与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，反应后经后处理制得沙丁胺醇二聚体，结构式如下：

优选地，包括以下步骤：

将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后冷却至室温，调节pH＝9～12后向其中加入第二甲醛溶液，室温下搅拌反应，调节pH＝8～9后经后处理得中间体I，反应方程式如下：