[发明专利]达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法。所述自微乳组合物包括：达比加群酯和SMEDDS载体；所述SMEDDS载体包括：至少一种油相，至少一种乳化剂，至少一种助乳化剂；所述自微乳组合物分散到水性介质中形成的微乳的粒径小于100nm。本发明提供的自微乳组合物不仅能有效增加自微乳组合物溶液中达比加群酯的载药量，而且所制备的自微乳组合物溶解度大，在常温状态下稳定存在，能在胃肠道中与水形成均一、稳定的纳米乳，在制备过程中自乳化时间短，制备过程简单。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法。

背景技术

达比加群酯(英文名：Dabigatran etexilate)化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，结构式如式I所示，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的直接凝血酶抑制剂，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风。达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全)，于2008年在德国和英国上市，于2010年获得FDA批准，于2013年在我国获批，用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防。达比加群酯口服吸收后在体内能迅速转化成活性成分达比加群，可提供安全的、可预测的、稳定的抗凝效果。

达比加群酯在水中溶解度很小(仅为1.8mg/mL)且溶解度随着pH升高而降低，而脂溶性随着pH升高而升高。因此，达比加群酯在胃液中虽然溶解度较高却难以被吸收，透膜性差；到达肠中后，随着环境pH升高药物大量析出，溶解度低，从而影响生物利用度。达比加群酯具有的显著的pH依赖的溶解性和脂溶性大大限制了达比加群酯的应用。

申请号为CN200910149806.6公开达比加群酯的盐或水合物的药物组合物，其有机酸芯核材料上包隔离层和活性物质层，以有机酸物质作为达比加群酯溶解和溶出促进剂。该工艺将药物配置成混悬液，再在有机酸丸芯表面流化上药，但是该方法载药量低，载药不均匀，剂型复杂。在肠道内随着pH升高，达比加群酯的溶解度下降，已溶出的药物会重新结晶析出，导致药物不能被吸收，进而生物利用度低。

CN201510165615.4公开一种达比加群酯自乳化分散片及其制备方法，通过将乳化剂和助乳化剂混合均匀后，再加入油相和达比加群酯，制得自乳化液；再取自乳化液用固体吸附材料吸附形成固体吸附混合物，加入辅料制成达比加群酯自乳化分散片。其制得的达比加群酯自乳化分散片口服后再体内能够自乳化形成粒径在200nm左右的微乳，制备的自乳化液常温放置容易析出，采用常温状态为固体的月桂酰聚氧乙烯甘油酯作为乳化剂，使得分散片在体内溶出度低，在实际运用过程中存在局限性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种达比加群酯的自微乳组合物、胶囊剂及其制备方法，不仅能有效增加自微乳组合物溶液中的载药量，而且所制备的自微乳组合物溶解度大，在常温状态下稳定存在，能在胃肠道中与水形成均一、稳定的纳米乳，在制备过程中自乳化时间短，制备过程简单。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一方面，本发明提供一种达比加群酯的自微乳组合物，包括达比加群酯和SMEDDS载体；

所述SMEDDS载体包括：

至少一种油相；

至少一种乳化剂；

至少一种助乳化剂。