[发明专利]碳酸司维拉姆包衣片及其制备方法

说明书

本发明提出了一种碳酸司维拉姆素片制备方法。该方法包括：将预定量的碳酸司维拉姆原料药与第一润滑剂进行第一混合和制粒处理，以便获得湿粒；将所述湿粒进行干燥处理；以及将经过干燥处理后的湿粒进行压片处理，以便获得所述碳酸司维拉姆素片。该方法所制备的碳酸司维拉姆素片，硬度可提高至600N左右，素片表面光滑，可正常包衣。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及碳酸司维拉姆包衣片及其制备方法，更具体地，本发明涉及碳酸司维拉姆包衣片、碳酸司维拉姆素片制备方法以及碳酸司维拉姆包衣片的制备方法。

背景技术

终末期肾病患者普遍存在高磷血症，而且高磷血症可引起甲状腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化，是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生增高的重要因素。因此，有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率和心血管病发生率的重要举措。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状腺的切除。

碳酸司维拉姆是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，商品名为Renvela^TM，是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐，化学名为聚(烯丙基胺基-共-N,N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐，其分子结构类似于网状树脂结构，结构式如下：

a，b为伯胺基团的数目a+b＝9

c为交联基团的数目c＝1

m为一个较大的数表示延伸的聚合物网络

研究发现，碳酸司维拉姆具有高度亲水性，可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电，通过离子交换和氢键与小肠内的磷酸根与胆汁酸结合，降低人体血液中磷酸盐水平，不仅如此，相比较盐酸司维拉姆，由于含有氢离子很少，所以可以避免肾衰病人的酸毒血症倾向，碳酸司维拉姆治疗高磷血症有如下优点：(1)大大降低终末期肾病患者血清磷水平；(2)与含钙、含铝磷结合剂相比，碳酸司维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒，从而可给予患者较高剂量的钙三醇以便更好地控制继发性甲状腺功能亢进；(3)可避免患者出现血液酸毒症倾向。

但是碳酸司维拉姆原料药的可压性较差，压制的素片往往硬度低，脆碎度高，而且压制的素片崩解时间也较长，无法满足后续包衣过程的要求，或者包衣完成的片剂崩解时间不能满足片剂的一般要求。

因此，碳酸司维拉姆包衣片剂的制备方法仍需要进一步开发和改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

碳酸司维拉姆为高密度交联的聚合物，其弹性大，塑性较差，压片不易成型。现有技术压片后素片硬度均不超过300N。发明人发现，当素片硬度在300N以下时，素片在随后包衣步骤中易出现掉粉，表面粗糙的情况，当素片硬度在600N以上时，素片表面光滑，可正常包衣。因此，为了提高素片硬度，本申请的发明人在配方上采用内加胶态二氧化硅，可将素片硬度提高至600N左右。但是，单纯内加胶态二氧化硅制粒后将颗粒进行压片时，由于冲头压力较高，在冲头表面易出现成膜结块现象，在长时间压片过程中，容易导致冲头磨损机器运行异常，为了解决这一问题，优化配方外加硬脂酸镁混合后再进行压片，可顺利压片。

在制粒步骤中，如果加少量的水制粒，那么所得颗粒湿度不足，所得颗粒制粒程度不完全，达不到握之成团的状态，压制所得素片硬度小于300N。但在加足量水剂型制粒后湿颗粒进行热干燥，碳酸司维拉姆为高密度交联的聚合物，在较高温度时容易发生结构变化，产生性质上的变化，因此，本申请的发明人提出，制粒干燥过程要避免采用热干燥，考虑使用冷冻干燥，可在保证干燥效果的同时，避免原料药变化，且冷冻干燥的颗粒较为酥松，进行压片后所得素片硬度有一定提升。