[发明专利]Bictegravir钠盐的晶型A、制备方法及用途

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及Bictegravir钠盐的晶型A、制备方法及用途。本发明提供的Bictegravir钠盐的晶型A相比现有晶型具有更低的引湿性；在模拟生物介质和纯水中具有良好的溶解度；具有更好的流动性；具有更优的可压性；具有更小的黏附性。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及Bictegravir钠盐的晶型A、制备方法及用途。

背景技术

Bictegravir是由Gilead公司研制的一类新型整合酶抑制剂，与之前研制的整合酶抑制剂不同，Bictegravir只需每日使用一次，且无需增效剂cobicistat。

目前在欧洲和美国的治疗指南中，Bictegravir被推荐作为艾滋病一线治疗的首选方案。Bictegravir是Gilead自TAF后，在HIV药物领域又一即将投入市场的重磅药，预计将为Gilead稳住HIV药物市场占有率的垄断地位。

专利CN106459085A公开了一种Bictegravir钠盐的晶型I。晶型I的溶解度很低，溶解度差会导致生物利用度降低。此外，该晶型粉体学性质差，这些不利性质可能降低制剂中压片和填充的生产效率，同时对药品质量的控制带来较大的困难。

为克服现有技术的缺点，本申请的发明人在尝试不同晶型的制备方法中，意外发现本发明提供的Bictegravir钠盐的晶型A相比于原研晶型，流动性好、可压性优、黏附性小，溶解度符合药用要求，为该药物的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的第一目的在于提供Bictegravir钠盐晶型A，所述Bictegravir钠盐晶型A的X射线粉末衍射光谱在2θ值为6.46、9.10、15.96、21.08、22.64±0.2°处具有特征峰。

进一步的，所述Bictegravir钠盐晶型A的X射线粉末衍射光谱在2θ值为6.46、9.10、11.06、12.14、15.70、15.96、19.46、21.08、22.64、28.40±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，Bictegravir钠盐晶型A的X射线粉末衍射光谱在2θ值为6.46、9.10、11.06、12.14、15.70、15.96、18.78、19.46、21.08、22.64、25.80、28.40、29.56、30.78、31.46±0.2°处具有特征峰。

进一步的，上述Bictegravir钠盐的晶型A，X射线粉末衍射图基本上如图1所示。

本发明的第二目的在于提供Bictegravir钠盐晶型A的制备方法，具体包括如下步骤：

将碱溶液添加到Bictegravir溶液中，搅拌下析晶，抽滤，干燥制得Bictegravir钠盐晶型A。

优选的，所述碱为醇钠或胺类钠盐；溶解碱的溶剂为醇类或醚类；溶解Bictegravir的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

优选的，所述溶解碱的溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。

优选的，所述Bictegravir与碱的摩尔比为1：1～10；进一步的，所述Bictegravir与碱的摩尔比为1：1～3；进一步的，所述Bictegravir与碱的摩尔比为1：1～1.5；更进一步的，所述Bictegravir与碱的摩尔比为1：1～1.1。

优选的，所述滴加和析晶的温度为-20～50℃；干燥的温度为20～100℃。

进一步的，所述滴加和析晶的温度为0～10℃；干燥的温度为40～60℃。