[发明专利]一种氨甲苯酸的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氨甲苯酸的制备方法。所述方法包括：对甲基苯甲酸与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应得到中间体对氯甲基苯甲酸，然后再与氨水在催化剂II的条件下发生氨解制备氨甲苯酸。所得产品氨甲苯酸纯度大于99.9%，单杂小于0.1%，两步反应的整体收率大于63%。所述方法合成路线较短，无剧毒试剂或贵金属的使用，生产成本较低，环境污染较少，整体收率较高，适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氨甲苯酸的制备方法。

背景技术

氨甲苯酸的化学名称为4-氨甲基苯甲酸（结构如式III所示），主要是以一水化合物的形式进行药用。其水合物为白色鳞片状或结晶粉末，无臭，味微苦，在水中略溶，但可以溶于沸水，几乎不溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。

氨甲苯酸（也被称作止血芳酸），是一种促凝血类药物，临床上主要适用于急性和慢性、局限性或全身性的因原发性纤维蛋白过度溶解而引发的出血，具体来说可用于肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血及肺结核咯血、痰中带血、血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血等。氨甲苯酸同时还能够有效地防止和改善肤色的色素沉积，因此被广泛地添加到美白护肤产品中。另外氨甲苯酸还是制备另一种应用更为广泛地止血药-氨甲环酸的重要中间体，市场需求量极大。

现有的有关氨甲苯酸的制备方法主要包括以下5种：（1）以对硝基苯甲酸为起始原料，经铁粉/盐酸还原硝基、亚硝酸钠重氮化、再与氰化钠偶联得到中间体对氰基苯甲酸，最后氰基再经雷尼镍还原制备氨甲苯酸。该工艺路线较长，安全隐患较大，成本较高。（2）以对甲基苯甲酸为起始原料，经氯气氯代、氨水氨解制备氨甲苯酸。该工艺中氯气的氯代效率偏低，产生大量二氯代产物导致反应体系难以处理，反应整体收率偏低。（3）专利CN201510338012.X以对氰基氯苄为起始原料，经氨解、水解反应制备氨甲苯酸，但是由于原料对氰基氯苄不易获得而导致成本偏高。（4）专利CN108623488A以4-氯甲基烷基苯甲酸酯为起始原料，经三乙胺/2-氨基-5甲基-1,3,4噻二唑的乙醇-水溶液氨解、酸性条件水解制备氨甲苯酸。该工艺原料不易得，成本偏高。（5）专利CN109879769A以对甲基苯甲酸为起始原料，经溴化氢/偶氮二异丁腈/双氧水溴代、氨水氨解制备氨甲苯酸。该工艺中溴化氢的回收过程中使用了大量的溶剂和酸、碱试剂，产生大量固体盐而难以处理。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种原料易得成本低廉、操作安全、适合大规模工业化生产的氨甲苯酸的制备方法：对甲基苯甲酸与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应得到中间体对氯甲基苯甲酸，然后再与氨水在催化剂II的条件下发生氨解制备氨甲苯酸。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

（1）一种氨甲苯酸的制备方法，包括如下步骤：

中间体对氯甲基苯甲酸（II）的合成：以对甲基苯甲酸（I）为起始原料，与氯代试剂在催化剂I的条件下发生氯代反应而制备。

（2）氨甲苯酸（III）的合成：中间体对氯甲基苯甲酸（II）与氨水在催化剂II的条件下，发生氨解反应而制备。

本发明中，氯甲基苯甲酸用式（II）表示，对甲基苯甲酸用式（I）表示，氨甲苯酸用式（III）表示，其结构式如下：

所述对甲基苯甲酸式（I）的结构式为：

所述中间体对氯甲基苯甲酸（II）的结构式为：

所述氨甲苯酸（III）的结构式为：。

上述的氨甲苯酸的制备方法，包括如下步骤：