[发明专利]评估肿瘤微环境的基因集、评分模型及其应用

说明书

本发明公开了评估肿瘤微环境的基因集、评分模型及其应用，属于生物信息领域。本发明首次使用证明了胃癌存在显著的肿瘤微环境分型，不同分型的胃癌患者预后差异显著。本发明提供了用于评价胃癌肿瘤微环境的多基因评分模型的构建方法，筛选出得到的44个可代表不同微环境分型的基因集，所述基因集对应的肿瘤微环境多基因评分模型预测效能相对于现有的其他模型显著更佳，该模型不仅是胃癌患者的预后标志物，在泛癌中预测效果也相当显著。本发明的模型通过有效地评估肿瘤微环境，不仅能作为良好的预后生物标志物，还能够预测多种肿瘤的检查点抑制剂免疫治疗反应，对于更好的筛选出免疫治疗的获益人群，具有重要的意义和临床应用价值。

技术领域

本发明属于生物信息领域，涉及评估肿瘤微环境的基因集、评分模型及其应用。

背景技术

胃癌在中国的发病率和死亡率均非常高，我国每年新发病例约40万例，占世界总发病例数的42％，且中国的胃癌患者晚期多见，死亡率位居所有肿瘤第三位。胃癌的预后因素众多，具有相同临床分期和组织学分级的胃癌患者接受相同的治疗方案，其预后也可能不同。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗打破了既往化疗和靶向治疗垄断胃癌治疗方案的局面，显著改善了部分胃癌患者的生存获益。但该疗法最大的挑战在于患者疗效差异悬殊，多项研究显示只有11％～25％的胃癌患者可从该疗法获益，寻找能精准预测该治疗反应的生物标志物，发现该疗法的耐药机制，制定相应的个体化治疗方案，避免过度治疗和不当治疗给患者带来的伤害和负担，是临床迫切需要解决的问题。

如何精准得筛选出能从检查点抑制剂中获益的患者群体，是胃癌免疫治疗面临的最大挑战。迄今为止，用于预测PD-1/PD-L1单抗疗效的生物标志物包括PD-L1的免疫组化表达水平(CPS)，高度微卫星不稳定性(MSI-H)，和肿瘤突变负荷(TMB)等。然而目前多种生物标志物在预测PD-1/PD-L1单抗疗效的稳定性欠佳，且都集中于异质性明显的肿瘤内在特征，存在一定局限性，忽略了对肿瘤微环境状况的评估，从免疫治疗的作用机理来说并不全面，这也一部分解释了多项生物标志物的临床试验中胃癌对检查点抑制剂反应率不高的原因；因此，亟需更精准的生物标志物用于预测免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗的疗效。

另外，随着肿瘤免疫研究的深入，人们逐渐认识到肿瘤细胞并不是孤立存在的个体，其所处的微环境是肿瘤发生发展的主动参与者。肿瘤微环境中各类免疫细胞和间质细胞的浸润模式以及错综复杂的相互作用，与单一生物标志物PD-L1、MSI-H、TMB相比，更能全面反映肿瘤免疫治疗的演变规律。因此，根据有关肿瘤免疫浸润特征预测免疫检查点抑制剂PD-L1/PD-1单抗的反应性是提高当前胃癌免疫检查点抑制剂治疗成功率和开发下一代免疫疗法的重要举措。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种通过多基因评分模型，实现胃癌患者高效的多基因多维度的肿瘤微环境评估，筛选可从免疫治疗中获益的患者，监测肿瘤患者的微环境动态演变并精准指导患者的肿瘤微环境改造，真正实现胃癌患者的个体化治疗。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种用于评估肿瘤微环境的多基因评分模型的构建方法，包括如下步骤：

(1)收集肿瘤患者的测序数据；

(2)通过CIBERSORT和MCP-counter算法对所述测序数据进行肿瘤微环境免疫细胞的成分评估；

(3)通过consensuclusterplus2进行肿瘤微环境免疫细胞的无监督聚类，得到不同的肿瘤微环境分型；

(4)通过两两差异分析和随机森林降维，最终确定可评估肿瘤微环境评分的基因集；

(5)收集了免疫治疗队列数据；