[发明专利]具有肿瘤pH和H2

权利要求书

1.一种具有肿瘤pH和H₂O₂特异性激活的抗肿瘤活性多功能聚合物胶束，其特征在于，其结构如下：

2.一种如权利要求1所述的具有肿瘤pH和H₂O₂特异性激活抗肿瘤活性的多功能型聚合物胶束的制备方法，其特征在于，具体过程如下：

(1)RAFT试剂TTC的合成：

将一定量丙酮，十二硫醇和甲基三辛基氯化铵加入至三颈烧瓶中，再向混合溶液中滴加NaOH溶液，然后加入CS₂的丙酮溶液。当溶液变成红色后，加入氯仿，再继续滴加NaOH溶液，然后用浓盐酸酸化。真空泵抽滤之后用异丙醇进行萃取后，正己烷重结晶，即得目标产物TTC，其结构式为：

(2)pH及H₂O₂响应硼酸酯键疏水链段，即MA–TME-TBPBA的合成：

将一定量的1，1，1-三羟甲基乙烷和4-叔丁基苯硼酸(TBPBA)溶于无水甲苯置于Dean-Stark除水装置中，将混合物在120℃加热回流，将反应物过滤，洗涤，沉淀，真空干燥得粗产物；将上述粗产物充分溶于干燥的DCM中，再加入三乙胺，然后在冰浴下用恒压漏斗缓慢滴加甲基丙烯酰氯,再用缓冲溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空干燥得到白色固体；其结构式为：

(3)AA-FA单体的合成

将一定量叶酸FA加入到DMSO的圆底烧瓶中，首先置于55℃油浴锅中加热直至全部溶解，再加入二环己基碳二亚胺DCC将叶酸在避光条件下活化，待叶酸全部转化为叶酸活化酯，再向该反应液中加入烯丙基胺盐酸盐，催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP，在室温条件下反应24小时，过滤除去固体，将过滤液继续用乙酸乙酯和丙酮沉淀，抽滤，真空干燥，得到黄色粉即为AA-FA单体；其结构式为：

(4)聚合物TTC-TBPBA的合成：

将一定量TTC、AIBN和TBPBA溶于DMF加入Schlenk瓶中，利用真空装置抽真空通氮气循环3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴锅中聚合反应24小时，终止反应，再用透析袋透析48小时除去杂质，然后减压蒸馏除去水分，真空干燥得到白色固体粉末即为聚合物TTC-TBPBA；其结构式为：

(5)聚合物TBPBA-PEG的合成：

将TTC-TBPBA、AIBN和PEGMA溶于5mL DMF加入到Schlenk瓶中，利用真空装置抽真空通氮气循环3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴锅中聚合反应24小时后，终止反应，再将溶液转移至透析袋中透析48小时除去杂质，然后减压蒸馏除去水分，真空干燥得到淡黄色固体即为聚合物TBPBA-PEG；其结构式为：

(6)聚合物TBPBA-PEG-VI-FA的合成：

将TBPBA-PEG、AIBN、FA、VI溶于5mL DMSO加入Schlenk瓶中，利用真空装置抽真空通氮气循环3-5次后密封Schlenk瓶，在65℃油浴锅中聚合反应24小时后，终止反应，再将溶液转移至透析袋中透析48小时除去杂质，然后减压蒸馏除去水分，真空干燥得到棕黄色固体即为聚合物TBPBA-PEG-VI-FA；其结构式为：

(7)聚合物TBPBA-PEG-VI-FA@AglnS₂的制备：

将一定量的聚合物TBPBA-PEG-FA-VI溶于1mLDMF中，取少量AglnS₂量子点溶于1mL蒸馏水中使其充分溶解，将TBPBA-PEG-VI-FA和AglnS₂量子点溶液加入到圆底烧瓶中，搅拌24小时后，将溶液转移至透析袋中透析48小时，然后冷冻干燥得到聚合物TBPBA-PEG-VI-FA@AglnS₂。

3.根据权利要求2所述的具有肿瘤pH和H₂O₂特异性激活抗肿瘤活性的多功能型聚合物胶束的制备，其特征在于步骤(7)中所述量子点AglnS₂的制备：

将AgNO₃水溶液，MAA水溶液和NH₄OH水溶液溶于50mL蒸馏水中，再加NH₄OH使水溶液由浑浊淡黄色悬浮液变为透明至无色，使溶液pH＝11；再向上述溶液中加入HNO₃的lncl₃水溶液，室温下再在另一个烧瓶中加Na₂S水溶液，在油浴中加热30分钟；在旋转蒸发之前，再次加入少量MAA水溶液以防止溶剂萃取过程中胶体QD的聚集，将溶液减压蒸馏至最终体积约10mL，然后将其尺寸选择性沉淀；

其中AgNH₃，lnCl₃和Na₂S的摩尔比10：7：1，反应时间为90-120分钟，反应温度为90-95℃。