[发明专利]化合物作为CYP2E1抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一种化合物作为CYP2E1抑制剂的应用，选自式(I)所示的化合物或其盐作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用。该抑制剂可以用作包括肝癌、胶质瘤、卵巢癌、膀胱癌和胆囊癌等肿瘤的预防和治疗。同样该抑制剂也可以用作肝损伤、脂肪肝、肝炎、肝纤维化、风湿性和类风湿性关节炎、脓毒症、阿尔兹海默症、缺血性脑卒中、帕金森综合症、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等其他炎症相关性疾病的预防和治疗。

技术领域

本发明涉及炎症相关性疾病防治的靶点及药物领域，具体涉及一种化合物作为CYP2E1抑制剂的应用。

背景技术

目前已公认，许多疾病的发生与炎症相关，如肿瘤(肝癌、宫颈癌、鼻咽癌、结直肠癌、胶质瘤等)和非肿瘤类疾病(阿尔兹海默症、震颤麻痹综合征、脑卒中、动脉硬化、糖尿病等)，上述与炎症相关的疾病可统称为炎症相关性疾病(inflammation mediated disease,IMD)。一般认为，长期非可控性炎症微环境与炎症相关疾病的发生有关。

肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用至关重要，近10多年来，肿瘤微环境(tumourmicroenvironment，TME)研究发展迅速。2010年，美国加州大学Karin M教授在《Cell》上撰文指出，肿瘤微环境中的免疫和炎症与肿瘤发生发展有密切关系。近年来在TME的免疫研究方面取得了突破性进展，靶向肿瘤微环境的免疫治疗药物PD-1和PD-L1已成功用于临床，成为广谱抗肿瘤药。在该领域做出杰出原创性贡献的美国免疫学家詹姆斯·艾利森(JamesP.Allison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。

慢性非可控性炎症是肿瘤微环境的重要特征。以肝癌为例，肝癌通常起源于肝炎和肝硬化，肝癌细胞外基质细胞除了一般肿瘤微环境的组成因素外，肝星状细胞也是其重要组成部分，激活肝星状细胞可导致胶原沉积。酒精滥用、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染等因素造成的持续性肝损伤可导致缺氧和慢性非可控性炎症形成，这是肝癌肿瘤微环境的重要特征。

肿瘤发生发展与肿瘤微环境密切相关，靶向肿瘤微环境药物已成为肝癌治疗的有效手段，如免疫节点抑制剂PD-1和PDL-1以及血管生成抑制剂贝伐单抗等。靶向肿瘤微环境药物一般均具有广谱抗肿瘤作用，如抗血管生成药贝伐单抗可用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌，卵巢癌、宫颈癌和肝癌等，免疫检查点抑制剂PD-1、PDL-1可用于治疗黑素瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨髓瘤和淋巴瘤等。

靶向肿瘤微环境中免疫和血管生成药物的成功为肿瘤等研究提供了成功借鉴。诚然，传统抗炎药如COX-2抑制剂等非甾体抗炎药在解热、镇痛、抗炎抗风湿等方面发挥了巨大作用，但对炎症相关性肿瘤却并未显现出令人满意的疗效，目前尚无靶向肿瘤炎性微环境的抗肿瘤药物。究其原因，可能与慢性非可控性炎症微环境中存在尚未发现的炎症新靶点有关。

细胞色素P450 2E1(cytochrome P450，CYP2E1)是一种主要存在于肝细胞内质网的蛋白质，本申请人发现其含量在肝细胞色素P450(CYP450)中占比最高约为24.8％。CYP2E1主要功能是代谢作用，参与药物、前致癌物和环境毒物的生物转化，如可代谢活化85种以上外源性物质生成肝脏毒性或致癌性物质，包括致癌物亚硝胺、苯、1，3-丁二烯等，CYP2E1与亚硝胺、甲苯、氯仿、丙酮及烟草特异性致癌物NNK等。

CYP2E1代谢活化作用与肿瘤等炎症相关疾病有密切关系。以肝癌为例，肝癌的发生与肝炎病毒、亚硝胺、黄曲霉毒素、酒精等多种因素有关。亚硝胺(N-nitrosamine)属强致癌物，在体内需经CYP2E1代谢活化生成致癌物质，进而与DNA形成加合物而引发肝癌。我国的传统饮食中亚硝胺含量多超标，如熟肉制品、腊肉、火腿以及腌菜等，流行病学研究证明，食物中亚硝胺的含量与肝癌的发生密切相关。动物实验发现，CYP2E1基因敲除小鼠可以显著抑制二乙基亚硝胺引发小鼠肝癌。提示CYP2E1可能通过影响体内亚硝胺代谢活化而影响肝癌的发生。