[发明专利]化合物作为CYP2E1抑制剂的应用

权利要求书

1.一种化合物作为CYP2E1抑制剂的应用，其特征在于，选自式(I)所示的化合物或其盐作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用；其中，

其中，R₁选自氢、C₁-C₁₀的烷基、环氧烷基中的任一种；

R₂选自氢、取代的C₁-C₁₀的烷基I、式O-1所示的取代基、式O-2所示的取代基、式O-3所示的取代基中的任一种；

R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄独立地选自氢、烷氧基、卤素、C₁-C₃的烷基、C₆-C₁₀的芳基中的至少一种；

R₂₅选自羟基、烷氧基中的任一种；

R₃选自氢、C₁-C₁₀的烷基、取代的C₁-C₁₀的烷基II中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述取代的C₁-C₁₀的烷基I中的取代基选自取代的氨基I、式M-1所示的取代基、式M-2所示的取代基中的至少一种；

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述取代的氨基I中的取代基选自C₆-C₁₀的芳基、取代的C₁-C₃的烷基III中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述取代的C₁-C₃的烷基III中的取代基选自C₆-C₁₀的芳基。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述取代的C₁-C₁₀的烷基II中的取代基选自取代的氨基II、式M-3所示的取代基、式M-4所示的取代基中的至少一种；

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述取代的氨基II中的取代基选自取代的C₁-C₃的烷基IV；

所述取代的C₁-C₃的烷基IV中的取代基选自吡啶基、卤素中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，以下化合物中的至少一种作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用；

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，以下化合物中的至少一种作为抑制剂以CYP2E1为靶点并与其结合，对CYP2E1起抑制作用；

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所示的化合物和酸反应得到所述式(I)所示的化合物的酸式盐；

所述酸选自无机酸、有机酸中的至少一种。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少一种；

所述有机酸选自乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、树脂酸、马来酸、富马酸、水杨酸、乙酰水杨酸中的至少一种；

优选地，式(I)所示的化合物的结构式为式(I)所示的化合物的盐酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.4±0.2°、13.1±0.2°、14.8±0.2°、16.6±0.2°、24.1±0.2°、27.2±0.2°、30.5±0.2°、31.8±0.2°、33.5±0.2°、35.4±0.2°、35.7±0.2°；

式(I)所示的化合物的盐酸盐的晶型A的DSC-TGA图显示其在70℃～220℃之间有一明显吸热峰，在80℃～170℃热分解；

优选地，式(I)所示的化合物的结构式为

式(I)所示的化合物的硫酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射包括5个或5个以上选自下组的2θ值：10.1±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°、19.9±0.2°、23.4±0.2°、24.0±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、28.9±0.2°、30.3±0.2°、32.2±0.2°；

式(I)所示的化合物的硫酸盐的晶型B的DSC-TGA图显示其在30℃～85℃、90℃～160℃、215℃～330℃之间至少有一个吸热峰，在150℃～350℃热分解；

优选地，制备式(I)所示的化合物作为抑制剂的方法至少包括下述方法中的任一种；

方法一：将含有化合物A、非质子性溶剂和格氏试剂的原料，在-20～25℃下反应0.5～3h，即可得到CYP2E1抑制剂A；

所述化合物A选自具有式II所示结构式的化合物中的至少一种：

所述CYP2E1抑制剂A选自具有式III所示结构式的化合物中的至少一种：

方法二：将含有式III所示结构式的化合物与氨水在碱源I的存在下反应，即可得到CYP2E1抑制剂B；

所述CYP2E1抑制剂B选自具有式III-1所示结构式的化合物中的至少一种：

方法三：将含有式III所示结构式的化合物与芳香醛类化合物在碱源II的存在下，25～100℃反应2～8h，即可得到CYP2E1抑制剂C；

所述CYP2E1抑制剂C选自具有式III-2所示结构式的化合物中的至少一种：

方法四：将含有式III所示结构式的化合物、胺类化合物及还原剂在酸源的存在下反应，即可得到CYP2E1抑制剂D；

所述胺类化合物选自苯胺、苄胺中的至少一种；

所述CYP2E1抑制剂D选自具有式III-3所示结构式的化合物中的至少一种：

优选地，在所述方法一中，所述非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的至少一种；所述格氏试剂选自甲基溴化镁、甲基氯化镁中的至少一种；

在所述方法二中，所述碱源I选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；

在所述方法三中，所述碱源II选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、氟化钾中的至少一种；

所述芳香醛类化合物选自对甲氧基苯甲醛、临甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛、临氯苯甲醛、间氯苯甲醛、对苯基苯甲醛、对异丙基苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛中的至少一种；

在所述方法四中，所述酸源选自甲酸，乙酸，盐酸中的至少一种；

所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂中的至少一种；

优选地，在所述方法一中，所述化合物A和格氏试剂的摩尔比为1:1～1:3；

在所述方法二中，式III所示结构式的化合物与氨水的摩尔比为1:1～1:6；

在所述方法三中，式III所示结构式的化合物与芳香醛类化合物的摩尔比为1:1～1:5；

在所述方法四中，式III所示结构式的化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:5；

优选地，所述化合物A通过以下方法获得：

将含有化合物A-1、缩合剂、N,O-二甲羟胺盐酸盐和非质子性溶剂的原料，在碱源III的存在下，20～60℃反应10～20h，即可得到所述化合物A；

所述化合物A-1选自具有式II-1所示结构式的化合物中的至少一种：

优选地，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、碳酸二月桂酯、N,N-羰基二咪唑、二环己基羰亚胺和N-(4-羧基苯基)马来酰亚胺中的至少一种；

所述碱源III选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；

优选地，化合物A-1、缩合剂、N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1:1～1:5:5；

优选地，所述化合物A-1的获得至少包括以下步骤：

将含有化合物A-2的原料在碱源IV的存在下水解，得到混合物，然后使用酸源调节混合物的pH至2～3，即可得到所述化合物A-1；

所述化合物A-2选自具有式II-2所示结构式的化合物中的至少一种：

优选地，所述碱源IV选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；

优选地，所述酸源选自浓盐酸；

所述使用酸源调节混合物的pH至2～3在10～50℃下进行；

优选地，式(I)所示的化合物的酸式盐的制备方法至少包括：

将含有式(I)所示的化合物和溶剂A的物料，-20～80℃反应0.5～10小时，即可得到所述式(I)所示的化合物的酸式盐；

优选地，所述溶剂A选自醚类化合物、醇类化合物、酯类化合物、腈类化合物、酮类化合物、卤代烷烃、烷烃、芳烃中的至少一种；

优选地，所述CYP2E1抑制剂作为活性物质，用于治疗肝损伤、脂肪肝、肝炎和肝纤维化的药物；

优选地，所述CYP2E1抑制剂用于预防和治疗肝脏疾病的试剂盒；

优选地，所述CYP2E1抑制剂在治疗或预防炎症相关性肿瘤的药物的活性成分中的应用；

所述炎症相关性肿瘤包括肝癌、胶质瘤、卵巢癌、膀胱癌和胆囊癌中的至少一种；

优选地，所述CYP2E1抑制剂在治疗或预防炎症相关性疾病的药物的活性成分中的应用；所述炎症相关性疾病包括肝损伤、脂肪肝、肝炎、肝纤维化、风湿性和类风湿性关节炎、脓毒症、阿尔兹海默症、缺血性脑卒中、帕金森综合症、高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病中的至少一种。