[发明专利]一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4‑乙基‑5‑甲基‑2‑((2‑硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法。4‑乙基‑5‑甲基‑2‑((2‑硝基苯基)氨基)间苯二甲腈是奥氮平中间体2‑(2‑硝基苯胺基)‑5‑甲基‑3‑氰基噻吩合成过程中的主要杂质化合物，4‑乙基‑5‑甲基‑2‑((2‑硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的研究意义重大，通过对该杂质的制备以及结构确证，可以为奥氮平中间体有关物质分析提供对照品，用于杂质的定量和定性分析及奥氮平中间体的生产中控，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而提高奥氮平中间体的质量标准，为奥氮平的注册申报提供帮助。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法。

背景技术

奥氮平，化学名2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10氢-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂卓，其结构如下：

奥氮平由LILLY公司研发，于1996年在美国上市，商品名为ZYPREXA，适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状，奥氮平的作用机制尚不清楚，可能是通过对多巴胺和5-羟色胺2(5-HT2)的拮抗作用。

2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基-3-氰基噻吩是合成奥氮平的重要中间体，可通过现有常规技术得到，使用CN1028429C所述方法制备：

在使用现有常规技术合成奥氮平中间体2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基-3-氰基噻吩的过程中，4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈【化合物(1)】是其主要杂质。

研究人员发现，化合物(1)与奥氮平中间体2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基-3-氰基噻吩性质相似，在合成奥氮平过程中会继续参与反应，生成化合物(3)及其异构体化合物(4)。

化合物(3)和化合物(4)的氰基会进一步醇解生成相应的酯，得到化合物(5)和化合物(6)。

上述杂质均有可能残留在奥氮平中，从而影响药物安全性。因此，对于化合物4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的研究意义重大，通过对该杂质的制备以及结构确证，可以为奥氮平中间体有关物质分析提供对照品，用于杂质的定量和定性分析及奥氮平中间体的生产中控，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而提高奥氮平中间体的质量标准，为奥氮平的注册申报提供帮助。

基于上述理由，本发明希望提供一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法，其特征在于，其反应路线如下：

具体反应步骤如下：

一、将丙醛溶于有机溶剂中，加入有机碱，滴加丙二腈和非质子极性溶剂的混合液，在0℃-30℃的温度下反应24h-48h；